2003年，出演由
拉斯·冯·提尔执导的悬疑惊悚电影《
狗镇》；8月，与
威廉·达福共同主演的悬疑犯罪电影《
罪孽的代价》上映；11月，与罗素·克劳合作主演的战争冒险电影《
怒海争锋：极地远征》上映，他在片中饰演思维灵敏的外科军医斯蒂芬·马杜林，凭借该片提名第57届英国电影学院奖最佳男配角。
2004年，与
克斯汀·邓斯特搭档主演爱情喜剧电影《
情定温布尔登》，在片中饰演已过运动高峰期的职业网球老将彼得·柯尔特；同年，入围第13届MTV电影奖最佳英国演员。2005年，由其主演的惊悚剧《迷失灵魂的素描像》播出。2006年，与
汤姆·汉克斯、
奥黛丽·塔图等联袂出演惊悚悬疑电影《
达·芬奇密码》，在片中饰演天主事工会的白化病教徒塞拉斯。
2008年，在科幻动作电影《
钢铁侠》中为贾维斯配音；10月，由其参演的剧情电影《
蜜蜂的秘密生活》上映；12月，与
伊丽莎·班尼特、
布兰登·费舍联袂出演的奇幻冒险电影《
墨水心》上映，他在片中饰演双手能操纵火焰的神秘人脏手指。
2009年3月，与
艾米莉·布朗特、
鲁伯特·弗兰德联合主演的爱情传记电影《
年轻的维多利亚》上映，他在片中饰演拥有着超凡魅力的首相；9月25日，与
詹妮弗·康纳利合作主演的传记电影《
造物弄人》上映，他在片中饰演相夫教子，性格倔强的基督徒艾玛·达尔文。
2010年，与
凯特·沃什、
丹尼斯·奎德联袂主演的奇幻电影《
基督再临》上映，他在片中饰演对人类深感同情，孤军奋战的天使长迈克尔；12月，与
约翰尼·德普、
安吉丽娜·朱莉联袂出演的动作惊悚电影《
致命伴旅》上映，他在片中饰演国家警察组织的督察约翰；同年，参与电影《
钢铁侠2》的配音。
2011年5月13日，与
凯姆·吉甘戴、
李美琪联袂主演的动作电影《
驱魔者》上映，他在片中饰演为人类对抗吸血鬼进攻立下大功的驱魔教士；9月29日，与
凯文·史派西、
扎克瑞·昆图联合主演的惊悚电影《
商海通牒》上映，他在片中饰演处于商界食物链顶端的反派人物威尔·艾默生。2013年，与
马克·斯特朗共同主演惊悚犯罪电影《
条子家族的崩溃》；同年，参与电影《
钢铁侠3》的配音。
2014年4月18日，与
约翰尼·德普等联袂出演的爱情悬疑电影《
超验骇客》上映，他在片中饰演摇摆在支持与怀疑之间的有才华、执着、有远见的杰出学者马克思·沃特世。2015年，由其出演的电影《
复仇者联盟2：奥创纪元》上映；同年，参演由
布莱恩·海尔格兰德执导的犯罪传记电影《
传奇》。
2016年，由其出演的电影《
美国队长3：内战》上映。2017年，与
阿沙·巴特菲尔德合作出演由
索尔·迪勃执导的战争电影《
旅程尽头》，他凭借该片获得第8届北京国际电影节-天坛奖最佳男配角奖；同年，与
萨姆·沃辛顿共同主演犯罪剧《追缉：炸弹客第一季》。
2019年12月8日，与
伊丽莎白·奥尔森共同主演的科幻动作剧《
旺达·幻视》播出，他在剧中饰演原是奥创用心灵宝石在生命摇篮中制造出的机器有机生命体幻视，凭借该剧提名第2届评论家选择超级奖剧集类-超英剧最佳男演员奖、第79届美国电影电视金球奖电视类-限定剧/选集剧/电视电影类最佳男主角奖。
2020年，与
索菲·莉莉斯合作主演剧情电影《
和弗兰克叔叔上路》，在片中饰演住在纽约的大学教授弗兰克·布莱索。2021年8月，参与配音的奇幻冒险动画剧《
假如…？第一季》首播；12月26日，与
克莱尔·福伊搭档主演的传记犯罪剧《
英伦式丑闻第一季》开播。
2001年，保罗·贝坦尼与
詹妮弗·康纳利在拍摄电影《
美丽心灵》时相遇。2002年底，保罗·贝塔尼与詹妮弗·康纳利订婚，并于圣诞节期间秘密结婚。2003年8月5日，两人的儿子Stellan出生。2011年5月31日，詹妮弗·康纳利生下女儿阿格尼斯（Agnes）。
在电影《和弗兰克叔叔上路》中，保罗·贝坦尼的表演非常好，他给弗兰克这个高智商人物赋予了自我，理性的特质，掩盖了他内心世界的翻腾，而他的内心世界还是在一场悲剧中被揭开了（Mtime时光网评）。
保罗·贝坦尼出生在一个表演世家，但他的表演之路却并不顺利。他接到的角色多为配角，如神经质的匪徒、文质彬彬的科学家、游吟诗人、海军医生，形象气质非常多变，让人不禁讶异这些角色居然是同一人所扮演。他常常自嘲自己长相平平无奇、没有魅力，但事实上，他塑造的角色即使戏份不重也非常抢眼（界面新闻评）。