崇祯七年（1634年），跟随尤世威抵御清军于
宣府，又受命镇压中原地区的农民起义，授游击。崇祯八年（1635年），追击永宁卢氏，战败伤臂。尤世威被罢官，刘肇基与游击
罗岱分领其部，累功至辽东副总兵。刘肇基与
祖宽大破
张献忠于
汝州，击毙一千六百人，功列第一。后跟随祖宽屡立战功，但是他的部下都是边军，思乡心切，与祖宽分道扬镳。
卢象升派其进入陕西平乱，因为京师受到清军入侵，又返回山海关。
崇祯十二年（1639年），蓟辽总督洪承畴调刘肇基至辽东，任辽东总兵，负责训练
宁远诸营士兵，又擢升
都督佥事。崇祯十三年（1640年）三月，清军围攻
锦州，刘肇基奉命与宁远总兵
吴三桂前往支援，吴三桂被困于松、杏之间，刘肇基以损失一千人的代价将其救出。七月，与
曹变蛟等破清军于黄土台及松山、杏山。九月，复战杏山，刘肇基兵少退却。洪承畴甄别诸将，解刘肇基职，让
王廷臣代替他的职务。
崇祯十七年（1644年），晋升
都督同知，提督南京大教场。
南明弘光政权建立后，
史可法守淮扬一带，刘肇基自请从征效力，得加授
左都督、
太子太保衔。史可法督师扬州，命其率兵守高家集，防守淮河一线。十一月，于宿迁、
邳州一带抵抗清兵。
弘光元年（1645年）三月，清军包围扬州，史可法命附近驻军增援，只有刘肇基一支孤军赶到，入城守北门。城破之后，刘肇基率部400人与清兵死战，格杀数百人，但寡不敌众，最后全军覆没。
刘肇基，字鼎维，辽东人。嗣世职指挥
佥事，迁都司佥书，隶山海总兵官
尤世威麾下。崇祯七年，从世威援宣府，又从剿中原贼。进游击，戍雒南兰草川。明年遇贼，战败伤臂。未几，世威罢，肇基及游击罗岱分将其兵，与祖宽大破贼汝州，斩首千六百有奇。后从宽数有功，而其部下皆边军，久戍思归，与宽军噪而走。总理卢象升乃遣之入秦。其秋，畿辅有警，始还山海，竟坐前罪解职，令从征自效。俄以固守永平功复职，屡迁辽东副总兵。
十二年冬，蓟辽总督洪承畴请用为署总兵官，分练宁远诸营卒。兵部尚书
傅宗龙稍持之，帝怒，下宗龙狱，擢肇基都督佥事任之。明年三月，锦州有警。承畴命吴三桂偕肇基赴松山为声援。三桂困松、杏间，肇基救出之，丧士卒千人。七月与曹变蛟等战黄土台及松山、杏山。九月，复战杏山，肇基军稍却。承畴甄别诸将，解肇基职，代以王廷臣。十七年春，加都督同知，提督南京大教场，及福王立，史可法督师淮、扬，肇基请从征自效。屡加左都督、太子太保。可法议分布诸将，奏荐李成栋、贺大成、王之纲、李本身、胡茂桢为总兵官。成栋镇徐州，大成扬州，之纲开封。本身、茂桢隶高杰麾下，为前锋。而令肇基驻高家集，李楼凤驻睢宁，以防河。栖凤本甘肃总兵，以地失留淮、扬间也。阁标前锋，则用张天禄驻瓜洲。十一月，肇基、栖凤以可法命谋取宿迁。初八日渡河，复其城。越数日，清兵围邳州，军城北，肇基军城南，相持半月，清兵引去。
顺治二年三月，清兵抵扬州，可法邀诸将赴援。独肇基自白洋河趋赴，过高邮不见妻子。既入城，请乘清兵未集，背城一战。可法持重，肇基乃分守北门，发炮伤围者。已而城破，率所部四百人巷战，格杀数百人。后骑来益众，力不支，一军皆没。副将
乙邦才、
马应魁、
庄子固等皆同死。