1941年4月6日，纳粹德国入侵南斯拉夫，很快南斯拉夫就被瓜分，只剩下一个“并不独立”的“克罗地亚独立国”，从此南斯拉夫人民的抵抗运动就如火如荼地展开了。在南斯拉夫人民抵抗运动中，铁托与共产党起着重大的作用。1941年6月22日，希特勒进攻苏联时，处在地下的南斯拉夫共产党发出了第一个抗战信号，五天后铁托主持下的南共政治局就决定成立“民族解放游击队总部”。1941年7月4日，南共在一份号召书里要求南斯拉夫各族人民，起来反抗“入侵者及其雇佣军”。号召书中说，就该“用恐怖来回答”恐怖。

1941年4月6日，星期日，清晨5点50分，德国第四航空队（司令官亚历山大·勒尔航空兵上将）的“斯图卡”战斗轰炸机群开始了为时两天两夜的持续轰炸，几乎没有设防的贝尔格莱德的大部分城区被毁，平民百姓大约死伤17000人。与此同时，德国第二集团军（司令马克西米连·冯·魏克斯大将）、第十二集团军（司令李斯特元帅）和第一装甲集群（司令冯·克莱斯特大将）在意大利（第二集团军，司令安布罗西奥将军）、保加利亚（一个师）和匈牙利军队（第三集团军，司令戈罗迪-诺瓦克将军）的配合下开始入侵南斯拉夫。4月17日，南斯拉夫正式投降，6298名军官和337864名士兵当了俘虏；德军死亡151人，伤392人，失踪15人；匈牙利军死亡65人。南斯拉夫从战争开始到战败，一共恰好十天。

南斯拉夫国家不复存在了。它被肢解成十个不同的区域，由八个不同的占领当局管辖。德国接管了斯洛文尼亚北部的2/3和塞尔维亚的大部分，包括贝尔格莱德；意大利得到了斯洛文尼亚余下的1/3和波斯尼亚的一小部分、黑山的全部、达尔马提亚的沿海地区、科索沃的一部分以及阿尔巴尼亚人聚居的桑贾克地区；中部是独立的克罗地亚王国；保加利亚得到了马其顿的大部分，其他的部分划归意大利的附庸国大阿尔巴尼亚；匈牙利获得了巴奇卡、巴兰尼亚；而多瑙河以东的巴纳特地区则由当地德裔居民自治。

各个不同的占领当局，各自不同的占领制度和互相冲突的利害关系，使德国对南斯拉夫经济财富和战略交通的控制陷入错综复杂的境地，这种情况后来遭到了某些德国人的抨击，说这样反而便利了抵抗运动。游击队时常得以利用这些分歧，而国家的分裂状态又有助于南斯拉夫民族感情的复苏，这种民族感情正是抵抗运动得以发展壮大的力量来源之一。

当时的南斯拉夫共产党仍不得不服从莫斯科的总路线——战争是两个资产阶级法西斯对手之间的斗争，反动的王国政府灭亡并不值得惋惜。共产党虽然号召党员反对德国人的占领，但是，只要纳粹还被当作苏联的同盟者，则无法号召人民起义。不过，对共产党与对民族主义的忠诚这两者之间的矛盾并不突出，因为共产党人没有武装，组织也在战争中遭到破坏，根本无法进行任何有效的抵抗。共产党总书记铁托深信起义必将爆发，因此通知党员搜集武器和情报、重建地方组织、秘密训练，还成立了由他自任主席的军事委员会。

从4月末到5月初，南斯拉夫投降后原本驻扎在塞尔维亚的德军（第60摩托化师、第4山地师、第29步兵师以及183师的一个团）在司令官冯·魏克斯将军率领下开始调走，而代之以三个后备师。其他一些迹象也表明德国对苏联的进攻即将开始。铁托知道这意味着共产国际对武装活动的禁令从此解除，于是更加紧了起义准备。

1941年6月22日德国入侵苏联的公告，使南斯拉夫共产党人如释重负，使人灰心丧气的矛盾心理和难以忍受的期待终于到了尽头。就在第二天夜间，贝尔格莱德—萨格勒布的铁路线遭到了袭击，不过这只是自发的破坏活动。6月27日，南斯拉夫共产党中央委员会设立了人民解放游击队司令部，并派遣12名中央委员分赴全国不同地区去指导和建立游击队（Partisan，来源于法文，是拿破仑战争时在西班牙战场上产生的，指敌后斗争的部队）。卡德尔（1910—1979年，斯洛文尼亚人）于7月22日领导斯洛文尼亚起义；伏克曼诺维奇（1921年生，黑山人）于7月27日领导波黑和克罗地亚起义，塞尔维亚人也在7月底行动起来；吉拉斯（1911—1995年，黑山人）于7月13日领导黑山起义，这里的起义声势最大，到年底为止，除了波德戈里察和策丁耶，意大利人被从所有的城市赶了出来。

7月4日，中央委员会决定把党的领导机构改组为军事总参谋部，这表明南斯拉夫共产党决定建立一支军队。实际上，这时候还没有党领导下的军队，由共产党员领导的爱国者组成的三、五个人一群，或十来人或五十人一群的小组，没有制服，武器缺乏，分散在全国各地；而他们要面对驻扎在南斯拉夫境内的德国、意大利、保加利亚和匈牙利正规军有十八个师，克罗地亚王国有五个师，以及数千名伪警察部队。没有军队的铁托这个时候却要设立总参谋部，未免荒唐，不过六个月以后，游击队已经有八万人了。虽然缺乏新式武器，但在理论上是武装起来了。后来铁托说：“他们不是正规军，全是志愿兵。”

中央委员会还有另一个影响深远的决议，即游击队的目标应当是在国内某些地区肃清敌人，开辟后来称为解放区的作战基地。它意味着，只要游击队控制着这种解放区，便可以把它作为一个小国家来治理——处理民政事务，向居民灌输自己的意识形态，使部队可以休养生息、积蓄力量。尽管在战争期间解放区屡屡易手，得而复失，但最终引导抵抗运动走向胜利。

起义最初只在塞尔维亚和门的内哥罗爆发，铁托在贝尔哥莱德的一所别墅里指挥着一系列抵抗活动。在塞尔维亚不断发生游击队对法军前哨部队的袭击以及对运输队的伏击，到8月底，铁托在莫斯科的报告中说，“德国人现在仅能据守较大的城镇，大小村庄都在游击队手里”。 1941年9月，铁托建立了游击队“共和国”乌日策共和国。在门的内哥罗，游击队也迅猛发展，门的内哥罗人成立了苏维埃共和国。但是，1941年11月，德国人派来增援部队，迫使铁托放弃乌日策城，游击队司令部迁入波斯尼亚。

1942年上半年，铁托在波斯尼亚东部和门的内哥罗接壤的地区继续作战。到8月底，波斯尼亚西部和中部绝大部分地区已被他占领。当11月5日攻下比哈奇时，铁托重新改编了自己的部队，并定名为“南斯拉夫人民解放军与游击队”。11月26日又在比哈奇召开了“南斯拉夫人民解放军反法西斯会议”，宣布用尽一切办法继续进行反轴心国斗争，承认塞尔维亚人、斯洛文尼亚人、克罗地亚人和马其顿人的民族权利，并保证“社会生活与国家组织方面的一切最重要的问题都将由人民自己通过其代表来决定，这些代表将在战后由人民正式选举产生”。比哈奇会议对希特勒是一个沉重的打击，从1943年1月起，轴心国开始对南斯拉夫游击队发动了一系列的攻势，这是游击队在军事上受到的最严酷的考验。他们历经千辛万苦才得以跨越苏捷斯卡峡谷，撤退到波斯尼亚东北部。“这一撤退，包括史诗般地跨越苏捷斯卡河，在南斯拉夫传说中所具有的传奇意义，就像中国军队的长征在中国共产主义编年史中的意义一样。”在以后的几个月内，游击队又基本上恢复了元气，并充分地利用了意大利的投降，很快就重新控制了波斯尼亚和达尔马提亚的大片地区。“解放区已由1942年秋五万平方公里，在一年的时间内扩大为十三万平方公里。解放区的人口占南斯拉夫人口总数的将近一半。”在这种情况下，南斯拉夫人民解放委员会第二次会议于1943年11月29日在亚伊策市召开。会议决定南斯拉夫人民解放委员会为南最高立法和执行代表机构，是全南人民和国家的最高代表。南斯拉夫将建成享有平等地位的各族人民的联邦共同体。同时，会议还建立了新的革命政府——南斯拉夫全国解放委员会（实际上具有临时政府的性质），并警告国王彼得二世及其流亡政府不得回国。

亚伊策会议后，南斯拉夫人民解放委员会开始为争取新的革命政权得到承认而斗争。亚伊策会议召开之际，罗斯福、斯大林、丘吉尔正在德黑兰举行会议。鉴于铁托游击队的胜利，盟国决定“尽最大可能在供应和物资方面以及突击队采取军事行动方面帮助南斯拉夫游击队”，但是，“没有一个大国，无论是苏联、英国，还是美国愿意在法律上承认南斯拉夫革命政府”。南斯拉夫全国解放委员会处境尴尬，先后派出使团前往伦敦和莫斯科。伦敦方面要求铁托与流亡政府之间达成某种妥协，组成“联合政府”，而莫斯科也坚持要游击队与彼得国王达成协议，这遭到铁托的拒绝。1945年3月7日，民主联邦南斯拉夫临时人民政府成立，全国委员会和流亡的王国政府都被取消。各大强国对这个临时政府采取了承认态度：英国是在4月20日承认的，美国在4月28日，苏联在4月29日。

1945年4月，解放南斯拉夫的最后战斗开始了，从塞尔维亚征召的25万多名新兵，加强了斯雷姆战线。第一和第三集团军向萨格勒布方向前进，第二、第三和第五军解放了萨拉热窝，第四集团和第九军解放了伊斯特拉，并攻入的里雅斯特。1945年5月15日德军负责南斯拉夫战线的主要指挥官冯·莱尔将军宣布投降。

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