卢毓十岁时失去父亲，当时正值东汉末年战乱频仍的乱局，二位兄长都因战乱而死；当时因为
袁绍与
公孙瓒多次交战，
幽州和
冀州地区都有饥荒，卢毓于是照顾哥哥的妻子和儿子，以学行见称。长大后，
五官中郎将曹丕召见并任命他署门下赋曹。其后获
崔琰推荐为冀州
主簿。
当时久经战乱，法令秩序建立不久，仍有很多逃兵；于是逃兵会遭到严厉惩罚，妻儿也会受连坐。当时有一些逃兵的妻子，才到夫家数天而未见丈夫，但丈夫却逃亡了，大理依处罚逃兵遗属的办法上奏要处她死刑。卢毓引《
诗经》、《
礼记》等经典陈述妻子未见丈夫，未成妇；并驳斥大理当她们是已完婚妇人那样判刑，判罚过重，认为可以处以较轻刑罚，毋须处死。曹操见此十分欣赏，任命他为丞相
法曹议令史，后转任
西曹议令史。
东汉建安十八年（213年），曹操封魏公，建魏国，卢毓升任吏部郎。
魏文帝
曹丕称帝后，任黄门侍郎，先后出任济阴相、梁郡太守、谯郡太守。魏文帝
曹丕的看见故土
谯郡土地贫瘠、百姓穷困，打算徙居谯郡屯田的人民迁到梁郡肥沃的土地上。卢毓上书反对，失去曹丕充实故乡的本意，而激怒曹丕，被降职为睢阳郡
典农校尉。虽被贬谪，卢毓一心帮助人民，历任任安平、广平
太守，颇得当地人民爱戴。
曹魏青龙二年（234年），入朝担任侍中。先前，散骑常侍
刘劭受诏制定律条，未能成功。卢毓上疏论述古今科律的宗旨，认为律法只应当有一种正确的解释，不能有两种不同的定义，使奸吏有隙可乘，宽容罪情。侍中高堂隆屡次针对修建宫室的事情，恳切劝谏魏明帝。魏明帝很不高兴，卢毓就进言说：“臣下听说‘君明则臣直’，古代圣明的帝王惟恐听不到臣子指出自己的错误，因此有敢谏之鼓。做为近臣就要尽力规劝君王，这正是臣等不如高堂隆的地方啊！高堂隆虽表面上狂直，但陛下还是应该宽容他为是。”
卢毓在担任侍中职务的三年时间里，和
曹叡有过多次辩驳和争论。曹叡下诏说：“量才而用，因才授职，这是贤明君主也难以完全做到的事，必须有良臣辅佐，才能保证官员能够适当地升降和替换。侍中卢毓，秉性贞渝，心平体正，可以说是一个不懈于位的有功之臣。从现在起，担任吏部尚书。”又让卢毓自己挑选一个合适自己职务的人以来替代，说：“能够像你一样才好。”于是卢毓就挑选了常侍郑冲。曹叡说：“郑文和，我自己已经很了解他了，你可以举荐我没听说过的人”。卢毓推荐了阮武、孙邕，曹叡任用了孙邕。
曹魏
景初元年（237年），
司徒陈矫逝世后，司徒悬空半年。次年，曹叡问卢毓，谁可出任司徒，卢毓先举一直不肯任官的
管宁，没有得到曹叡的任用。卢毓又推举
韩暨、崔林和常林。后曹叡任命韩暨为司徒。卢毓掌选举，标准是先以性格品行，后才考虑他的口才和才智。卢毓认为，才能是为了行善，若有才但不能行善，有才亦无用，不可视为有才能而被任用。黄门郎
李丰曾经为此，询问过卢毓，卢毓说：“才能是为了用来成就善事，因此大才成就大的善事，小才只能成就小的善事，如今有些被人称作有才能的人并不能办成善事，正是因为他的才能并没有对准目标和方向。”李丰等人对他的见解都很佩服。
曹魏景初三年（公元239年），曹叡病逝，太子
曹芳继位，由大将军
曹爽及太傅
司马懿辅政；但曹爽后排斥并削夺司马懿权力，又树立党羽，如任命何晏代卢毓典选举事，将卢毓调作尚书仆射。后又迁卢毓为廷尉，而当时司隶校尉毕轨又枉奏免官，卢毓和其他人都指责毕轨的行为，于是曹爽又迁卢毓为光禄勋。
曹魏
正元元年（254年），曹髦继位，进封大梁乡侯，又封一子列侯。次年，镇东将军毌丘俭等在寿春讨伐司马师。司马师亲自领兵镇压，由卢毓处理后方事务，加侍中。
曹魏
甘露元年（256年），卢毓任司空，卢毓辞让给王昶、王观和
王祥但不被允许，又进爵容城侯。次年逝世，谥曰成侯。
陈寿：
桓阶识睹成败，才周当世。陈群动仗名义，有清流雅望。
陈泰弘济简至，允克堂构矣。魏世事统台阁，重内轻外，故八座尚书。即古六卿之任也。陈、徐、卫、卢，久居斯位，矫、宣刚断骨鲠，臻、毓规鉴清理，咸不忝厥职云。
诸葛诞、
邓飏等并称为四聪八达，都极有名气。曹叡因为他们浮华而不欣赏，更贬抑不用。有一次
中书郎一职出缺，曹叡就要求卢毓推举人才。要注重真才实学，不要只顾名声，下诏：“选举莫取有名，名如画地作饼，不可啖也。意思就是：选拔人时不要因为他的名声，名声就好像在地上画饼，其实是不可食用的。这是成语“
画饼充饥”的由来。
卢氏，卢毓之女，嫁给
华廙。卢毓典选举事，因避嫌而不举华廙，令华廙三十五岁仍未能任官。