那格列奈，是一种有机化合物，化学式为C19H27NO3，主要用作降血糖药。

化学式：C19H27NO3

分子量：317.423

CAS号：105816-04-4

密度：1.104g/cm3

熔点：137-141ºC

沸点：527.6ºC

闪点：272.9℃

外观：白色结晶性粉末

本品口服吸收迅速，健康志愿者一次口服本品20、40或60mg，cmax为1.52～4.68μg/mL，tmax为0.92～1.31h，t1/2为1.16～1.27 h。本品血浆蛋白结合率为98%，生物利用度为38%，食物影响本品的吸收，可降低本品的生物利用度。本品主要由肝脏代谢，其代谢物主要由尿液和粪便排出。本品在体内广泛分布，能通过胎盘，孕妇慎用。

饮食、运动疗法和服用α-葡萄糖苷酶抑制剂时不能控制的轻、中度非胰岛素依赖型（Ⅱ型）糖尿病的治疗。

一般耐受性良好，偶见空腹感、冷汗、乏力、腹部帐满、腹痛、皮肤瘙痒等，个别病例出现乳酸、γ-GTP和GOT升高等，程度大多轻微，疗程结束后即可消失。

口服，每次90mg，每日三次，餐前10分钟内服用，以后根据病情需要逐渐增加剂量至每次120mg，或遵医嘱。

那格列奈，苯丙氨酸衍生物，属于新一代快速、短效的胰岛素促泌剂。这类药物的特点是减少与药物控制相关的低血糖发生的危险性，以及减少胰岛β细胞衰竭的可能性。那格列奈介导的胰岛β细胞分泌胰岛素是通过与细胞上的磺脲类药物受体相结合，导致ATP敏感的K+通道关闭。

越来越多地来自受体结合、机制和体内外胰岛素的研究证据显示那格列奈具有独特的药效学和药代动力学特点。与磺脲类药物不同，那格列奈关闭β细胞K+ATP通道所需的时间和格列苯脲相似，是瑞格列奈的3倍、格列美脲的5倍。

此外，作用恢复时间亦快，是格列苯脲和格列美脲的2倍、瑞格列奈的5倍。这些特性导致快而短的胰岛素反应，形成餐时生理模式的胰岛素释放。那格列奈发挥作用无需进入到β细胞中，该药的动力学特点是选择性恢复早期时相的胰岛素分泌。因此那格列奈的预期作用是控制餐后血糖，并使低血糖发生的危险性最低化。

餐后血糖水平是整个血糖的重要组成部分，餐后高血糖是发生糖尿病大血管并发症的独立危险因素。胰岛素分泌动力学受损失糖耐量低减和2型糖尿病时餐后高血糖的主要原因。

事实上，胰岛素分泌早期时相受损的进行性发展会使从糖耐量正常进展到糖耐量低减，最终发展成临床2型糖尿病。能够改善或逆转早期胰岛素释放的药物将会成为有价值的治疗手段。

但是，亦有的胰岛素促泌剂如磺脲类药物不能增加或替代早期胰岛素分泌，但是它们能够增加全天胰岛素分泌的水平，与此作用相一致，磺脲类药物对餐后血糖波动的控制能力较差。与

磺脲类药物不同，那格列奈（氨基酸衍生物）和瑞格列奈（氯茴苯酸）作为餐时血糖调节剂使用，改变了以往的使用模式（餐前），吸收快速、清除快，作用持续的时间短而快速使它们成为胰岛素分泌的增强剂。

那格列奈和瑞格列奈是‘磺脲类药物受体（SUR）的配体，当然也包括磺脲类药物如甲苯磺丁脲、格列苯脲和格列美脲，同样是SUR的配体。SUR是一个细胞膜上的受体—效应器系统，由配体结合亚单位（SUR1）和成孔的K+通道亚单位（Kir6.2）构成。有功能的β细胞KATP通道有4个亚单位构成，每个包含SUR1和Kir6.2(SUR1/Kir6.2)4。Kir6.2在细胞膜形成钾离子通道，SUR1是通道发挥功能所必需的。

促胰岛素分泌的配体和SUR1蛋白的相互作用导致K+ATP通道关闭、细胞膜去极化和细胞外钙离子通过电压依赖型（L-型）Ca2+通道进入细胞内，细胞内游离Ca2+浓度升高，促进含胰岛素的分泌颗粒的胞吐作用。

尽管作为有效的胰岛素分泌增强剂的SUR1配体，但那格列奈和瑞格列奈都不是磺脲类药物，因为这些药物不含有磺脲类的基团。苯甲酸衍生物瑞格列奈，是通过对苯甲酸衍生物氯茴苯酸优化而来，常被描述为没有磺脲基团的格列苯脲，因此瑞格列奈恰当的定义为氯茴苯酸的类似物。

已知氯茴苯酸在体外和体内通过阻断胰腺β细胞的K+ATP通道发挥磺脲类药物的活性。S-对映异构体的瑞格列奈低血糖作用仍很强，在S-对映异构体中羧基（COOH）和氨基（CONH）基团主要同SUR两个位点相结合。瑞格列奈与格列苯脲或格列美脲在亲水性方面的差别可能是这些药物与SUR位点亲和力不同的原因，同时也导致了药效学方面的差别。

那格列奈，N-(反-4-异丙基环已基)羧基-D-苯丙氨酸，是N-苯基-苯丙氨酸类药物的最佳化合物，通过筛查氨基酸衍生物寻找快速、短效抗糖尿病药物而发现。研究发现R-对映异构体而非S-对映异构体具有刺激胰岛素分泌的活性，羧基和苯甲基集团是降血糖活性的必要结构。此外，苯甲酰胺结构变成环已基脲，并将异丙基基团导入环已基脲的trans-4位置上，使降血糖活性达到最大。由于那格列奈并非来源于氯茴苯酸，不是氯茴丙酸的类似物，尽管结构分析显示二者的三维结构有相似之处。

对本品过敏者、妊娠期妇女、重症感染、手术前后和严重外伤患者、糖尿病性昏迷和胰岛素依赖型糖尿病患者禁用。

1、严重肝肾功能不全者，应减量或慎用。

2、缺血性心脏病、脑下垂体和副肾上腺功能不全、腹泻、呕吐营养不良患者慎用。

3、高龄患者和儿童慎用。

4、使用中定期检测血糖，在与其它降血糖药如胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等联合应用时注意调整使用剂量。

体外研究表明那格列奈主要通过细胞色素P450酶CYP2C9（70%）代谢，部分通过CYP3A4（30%）代谢。体外实验发现其可抑制甲磺丁脲的代谢，据此判断那格列奈在体内是CYP2C9的潜在抑制剂。体外实验表明该药对CYP3A4的代谢反应无抑制作用。总之，这些发现说明，该药与其它药物间出现具有临床意义的药代动力学方面相互作用的潜在可能性较低。

那格列奈对下列药物的药代动力学特征无影响：华法令（CYP3A4和CYP2C9的底物）、双氯芬酸（CYP2C9的底物）、曲格列酮（CYP3A4诱导剂）和地高辛。因此合用时无论那格列奈、地高辛、华法令或双氯芬酸均无需调整剂量。同样，那格列奈与其他口服抗糖尿病药物，如与二甲双胍或格列苯脲间不存在具有临床意义的药代动力学方面的相互作用。

那格列奈与血清蛋白的结合率较高（98%），主要是与白蛋白结合。体外用蛋白结合率高的药物进行的替换实验发现它们对那格列奈的蛋白结合无影响。这些药物是速尿、心得安、卡托普利、尼卡地平、普伐他汀、格列苯脲、华法令、苯妥英钠、乙酰水杨酸、甲磺丁脲和二甲双胍。同样，那格列奈对心得安、格列苯脲、尼卡地平、华法令、苯妥英钠、乙酰水杨酸和甲磺丁脲的血清蛋白结合无影响。

内科医师应考虑一些对糖代谢有影响的药物与那格列奈的相互作用：

口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所加强，这些药物包括非甾体类抗炎药、水杨酸盐、单胺氧化酶抑制剂和非选择性β-肾上腺素能阻滞剂。

口服抗糖尿病药的降血糖作用可被某些药物所削弱，这些药物包括噻嗪类、可的松、甲状腺制剂和类交感神经药。

接受那格列奈治疗的患者加用或停用上述药物时应严密观察血糖的变化。

本品为(-)-N-[(反-4-异丙基环己基)羰基]-D-苯丙氨酸，按干燥品计算，含C19H27NO3不得少于99.0%。

本品为白色或类白色结晶性粉末，味苦。

本品在甲醇、乙醇、丙酮中易溶，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解，在稀盐酸中几乎不溶。

熔点

本品的熔点（通则0612）为136~141℃，熔距不大于2℃。

比旋度

取本品，精密称定，加0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含10mg 的溶液，依法测定（通则 0621），比旋度为-36°至-40°。

1、取本品适量，加乙醇溶解并稀释制成每1mL中约含1mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在252nm、258nm与264nm波长处有最大吸收。

2、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集1142图）一致。

3、取本品，照X射线衍射法（通则0451第二法）测定，在衍射角(2θ)3°-60°的范围内扫描，本品的X射线粉末衍射图谱应与对照品的图谱一致，且在2θ约为19.6与19.9°处应有特征衍射峰，同时在2θ约为4.9°处不得出现衍射峰。

氯化物

取本品0.50g，置50mL纳氏比色管中，加丙酮30mL使溶解，加稀硝酸10mL，摇匀，依法检查（通则0801），与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.01%）。

有关物质

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释制成每1mL中约含0.5mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液1mL，置500mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾4.08g，加水800mL使溶解，加三乙胺10mL，用磷酸调节pH值至4.0，加水至1000mL）-乙腈-甲醇（32:51:17）为流动相，检测波长为210nm，柱温30℃，进样体积10µL。

系统适用性要求：理论板数按那格列奈峰计算不低于6000。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.2%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（1.0%）。

L-异构体与顺式异构体

照高效液相色谱法（通则0512）测定。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释成每1mL中约含1mg的溶液。

对照溶液：精密量取供试品溶液适量，用流动相定量稀释制成每1mL中含10µg的溶液。

系统适用性溶液：取那格列奈、L-异构体、顺式异构体各适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含上述三种化合物分别为1mg、0.01mg、0.01mg的溶液。

色谱条件：采用手性色谱柱（KRlOO-CHI-TBB，4.6mm×250mm，或效能相当的色谱柱），以正己烷-异丙醇-冰醋酸（95:5:0.2）为流动相，检测波长为258nm，流速为每分钟0.6mL，进样体积20μL。

系统适用性要求：理论板数按那格列奈峰计算不低于8000，系统适用性溶液色谱图中那格列奈峰与L-异构体峰之间的分离度应符合要求。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与L-异构体峰和顺式异构体峰保留时间一致的色谱峰，其峰面积均不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。

残留溶剂

照残留溶剂测定法（通则0861第二法）测定。

内标溶液：取无水乙醇适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺稀释并制成每1mL中约含无水乙醇0.1mg的溶液。

供试品溶液：取本品适量，精密称定，加内标溶液溶解并定量稀释制成每1mL中约含那格列奈0.2g的溶液。

对照品溶液：取甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶各适量，分别精密称定，用内标溶液定量稀释制成每1mL中分别含0.6mg、1.0mg、0.12mg、0.012mg、0.04mg的混合溶液。

色谱条件：以5%苯基甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，起始温度为35°C，维持5分钟，再以每分钟10℃升温至200℃，维持5分钟，进样口温度为280℃，检测器温度为280℃，进样体积1µL。

系统适用性要求：对照品溶液色谱图中，甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶及内标各相邻色谱峰之间的分离度均应符合要求。

测定法：精密量取供试品溶液与对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。

限度：按内标法以峰面积计算。甲醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶的残留量均应符合规定。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（通则0831）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法测定（通则0841），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法测定（通则0821第二法），含重金属不得过百万分之二十。

取本品约0.5g，精密称定，加中性乙醇50mL溶解，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1mL的氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于31.74mg的C19H27NO3。

降血糖药。

遮光，密封保存。

1、那格列奈片。

2、那格列奈胶囊。

S24/25：Avoid contact with skin and eyes.

避免皮肤和眼睛接触。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴适当的防护服。

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。