第三次鼠疫大流行（Third plague pandemic）起始于1855年的清朝云南地区，后造成1894年香港鼠疫，此后传向世界各地。此次鼠疫的大流行至20世纪30年代达最高峰，总共波及亚洲、欧洲、美洲和非洲的六十多个国家，死亡达千万人以上。此次流行传播速度之快、波及地区之广，远远超过前两次大流行。

1890年2月广州市开始发生鼠疫流行，以后每年2-5月发生小流行。1894年广州城的鼠疫开始大规模流行，并传至香港，经过航海交通，最终散布到所有有人居住的大陆，估计在中国便导致约300万人死亡，印度约有900万人死亡。此次全球大流行一直维持至1959年，全球死亡人数少于250万人时，方才正式结束。

流行性淋巴腺鼠疫，俗称“黑死病”，是一种以老鼠和跳蚤为传播媒介、传播速度极快的传染病。因患者常伴有淋巴腺脓肿或皮肤出现黑斑而得名。鼠疫杆菌属于耶尔森氏菌属，是引起烈性传染病鼠疫的病原菌。鼠疫第三次大流行的特点是疫区多分布在沿海城市及其附近人口稠密的居民区，家养动物中也有流行。这次流行起源于中国的广东，波及亚欧非美的60多个国家，死亡人数达1200万。

直到1894年，在香港从鼠疫病人分离出了鼠疫菌，人类开始对鼠疫有了真正的认识，逐渐弄清楚了鼠疫的来源和传播方式，开始研究科学的防治措施，鼠疫才逐渐被控制。

鼠疫杆菌为短小的革兰氏阴性球杆菌，新分离株以美兰或姬姆萨染色，显示两端浓染，有荚膜(或称封套)。在病灶标本中及初代培养时，呈卵圆形。

鼠疫杆菌对外界抵抗力强，在寒冷、潮湿的条件下，不易死亡，在-30℃仍能存活，于5-10℃条件下尚能生存。但它对一般消毒剂、杀菌剂的抵抗力不强。对链霉素、卡那霉素及四环素敏感。

由美国疾病防治中心主导，并对尚存野生动物瘟疫源所做的现代研究已证实，鼠疫的爆发大部分是突如其来的严重气候变化而引起。降雨过多是造成鼠疫蔓延的最大原因，如果是旱灾过后又降雨过度，更具爆发的可能性。

雨量过多时，植被生长将会增加，因此草食动物和昆虫将会取得较多食物。啮齿类动物亦会大量繁殖（包括那些带有鼠疫杆菌，但对病菌免疫之老鼠），并远远超过其掠食者能捕食控制的数量。在爆炸性的大量繁衍过后，为了找到觅食的地盘，这些动物的活动范围不得不更加扩大。于是在数个月内，这些带有鼠疫杆菌的野生动物就会向海浪一样四处向外扩散。不久，这些动物就会和其他不带鼠疫杆菌的啮齿类动物接触，并由跳蚤的吸血媒介作进一步跨物种传染。

跳蚤吸血的跨物种传染

虽然鼠疫是人畜共通的传染疾病，然主要的病菌媒介并非是老鼠本身，而是毫不起眼的跳蚤。啮齿类动物对鼠疫大多有免疫力，然寄生在它们身上的跳蚤则不然。跳蚤会死于鼠疫。不过讽刺的是，鼠疫的散播过程，其实是整个死亡过程本身。

跳蚤吸食啮齿类动物身上的带有鼠疫杆菌的血液后，其消化管部分会被一种由繁殖中的病菌与血块混合的东西所阻塞。病蚤乃开始肌肠辘辘而变得饥不择食，以致凡是会移动的生物──不论是否为平时的宿主类生物，他几乎都会往上跳吸食血液。但由于肠道被堵住无法消化的关系，病蚤除了无法止饥外，更会在吸血的同时吐出带有鼠疫杆菌的血液，因而将鼠疫杆菌传播至被吸血的宿主。最后病蚤会迅速地从一个宿主跳到另一个宿主，无所不螫，在执行一个不可能满足的任务之后，进一步把鼠疫传播开来。

所有的鼠疫，包括淋巴腺病不明显的病例，皆可引起败血性鼠疫，经由血液感染身体各部位，若病菌侵入肺部造成肺炎后，更会造成次发性肺鼠疫。感染者会把富含病菌的痰与飞沫传播，进一步扩大鼠疫病情，并造成局部地区的爆发或毁灭性的大流行。

1894年，中国华南爆发鼠疫，并传播至香港。两名细菌学家，法国人亚历山大·耶尔森(Alexandre Yersin)及日本人北里柴三郎分别在香港的病人身上分离出引致鼠疫的细菌。由于北里柴三郎的发现后来被发现有错误，现时一般认为叶赫森是首名发现鼠疫杆菌的科学家。1967年，鼠疫杆菌的学名改为 Yersinia pestis以纪念叶赫森。

1897年，法国犹太裔微生物学家沃尔德玛·末底凯·哈夫金在印度孟买抗疫期间，发明了人类首剂鼠疫疫苗。他还在当地进行了大规模接种。其中，1897年至1925年间，从印度孟买制造并寄出了2600万剂哈夫金的抗鼠疫疫苗。对疫苗有效性的测试显示，鼠疫的死亡率降低了50%至85%。

1898年，法国科学家席蒙(Paul Louis Simond)在印度孟买首次证明鼠及跳蚤是鼠疫的传播者。

当“黑死病”在欧洲各地蔓延时，依文化不同人们想出了各种方法企图治愈或缓和这种令人恐惧的症状，使用通便剂、催吐剂、放血疗法、烟熏房间、烧灼淋巴肿块甚至把干蛤蟆放在上面，或者用尿洗澡。当时法国的一位医生曾经夸口自己的医术如何高明，通过17次放血疗法终于治好了一位律师朋友的病。“倘若要是他落入什么江湖医生之手，恐怕早就一命呜呼了。”他对一位朋友夸口道。而法国另一位德高望重的外科医生古依-乔亚克则建议，医生可以通过凝视受害者的简单方法来捉住疾病。

欧洲中世纪被宗教统治的文化使人们把瘟疫发生的原因归结为是由于人类自身的罪孽引来了上帝的愤怒。在德国一些狂热的基督徒认为是人类集体的堕落引来了愤怒神明的惩罚，他们穿过欧洲的大小城镇游行，用镶有铁尖的鞭子彼此鞭打，不断地哼唱着“我最有罪”。而在德国的梅因兹，有1.2万犹太人被活活烧死。在斯特拉斯堡则有1.6万犹太人被杀。

面对瘟疫，米兰大主教无意中找到了一种阻挡瘟疫蔓延的有效办法：隔离。当瘟疫快要蔓延到米兰时，大主教下令，对最先发现瘟疫的三所房屋进行隔离，在它们周围建起围墙，所有人不许迈出半步，结果瘟疫没有蔓延到米兰。在随后的几百年中，地中海沿岸，隔离已经成为了人们司空见惯的事情。