1998年,麦金农做出了
链霉菌的离子通道蛋白质KcsA的高解析
三维结构影像,并首度从原子层次去了解离子通道的
作用方式。KcsA离子通道中有一种“
滤嘴”,能让钾离子(K+)通过,却不允许同族元素中体积更小的钠离子(Na+)通过,这令科学家百思不得其解。但是麦金农根据KcsA的立体结构,发现离子通道中“滤嘴”边上的四个
氧原子的位置,恰好跟钾离子在
水溶液中的情况一样,亦即滤嘴边上的氧与水分子的氧距离相同,所以钾离子能够安然通过通道,一如在水中一样;但钠离子尺寸较小,无法顺利接上滤嘴边上的四个氧原子,因此只能留在水溶液,而无法轻易穿过通道。而离子通道的开关会受到细胞的控制,麦金农发现,离子通道的底部有个闸门,当离子通道接收到特定的讯号,离子通道
蛋白质结构便会发生改变,因此造成闸门的开关。
麦金农对于
钾离子通道的结构与作用机制的研究,是
生物化学、
生物物理等领域的一大突破,也为神经疾病、肌肉与心脏疾病的新
药物开发,指引了新的方向。
在
生物电产生机制的研究中发现了
生物膜对离子通透性的变化。1902年J.伯恩斯坦在他的
膜学说中提出神经
细胞膜对
钾离子有
选择通透性。1939年A.L.
霍奇金与A.F.赫胥黎用
微电极插入枪乌贼
巨神经纤维中,
直接测量到膜内外
电位差。1949年A.L.霍奇金和B.
卡茨在一系列工作基础上提出
膜电位离子假说,认为细胞膜
动作电位的发生是膜对纳离子通透性快速而
特异性地增加,称为“钠学说”。尤其重要的是,1952年A.L.霍奇金和A.F.赫胥黎用
电压钳技术在
枪乌贼巨神经轴突上对细胞膜的
离子电流和
电导进行了细致地
定量研究,结果表明Na+和K+的电流和电导是膜电位和时间的函数,并首次提出了离子通道的概念。他们的模型(H-
H模型)认为,细胞膜的K+通道受膜上4个
带电粒子的控制,当4个粒子在膜电场作用下同时移到某一位置时,K+才能穿过膜。另一方面,1955年,卡斯特罗和B.卡茨对神经-肌肉接头
突触传递过程的研究发现:突触后膜
终板电位的发生,是由于
神经递质乙酰胆碱(Ach)作用于
终板膜上受体的结果,从而确认了受
化学递质调控的通道。60年代,用各种
生物材料对不同离子
通透性的研究表明,各种离子在膜上各自有
专一性的
运输机构,曾经提出运输机构是载体、洞孔和离子交换等模型。1973年和1974年,C.M.阿姆斯特朗、F.贝萨尼利亚及R.D.凯恩斯、E.罗贾斯两组分别在神经
轴突上测量到与离子通道开放相关的膜内电荷的运动,称为
门控电流,确认了离子通道的开放与膜中带电成分运动的
依从性。1976年E.
内尔和B.萨克曼创立了离子单通道电流记录技术,并迅速得到推广应用,近年用这种技术发现了一些新型离子通道,为深入研究通道的结构和功能提供了有力的工具。80年代初,学者们先后从细胞膜上分离和纯化了一些运输离子的功能性
蛋白质,并在
人工膜上成功地重建了通道功能,从而肯定了离子通道实体就是膜上一些特殊蛋白质分子或其复合物。近年,科学家应用基因重组
技术研究离子通道的结构,1982和1984年,纽莫及合作者先后测定了N型Ach受体和Na+
通道蛋白的
氨基酸序列。
离子通道结构和功能的研究需综合应用各种技术,包括:电压和电流
钳位技术、
单通道电流记录技术、通道蛋白分离、纯化等生化技术、
人工膜离子通道重建技术、通道药物学、
基因重组技术及一些物理和化学技术。
离子通道依据其活化的方式不同,可分两类:一类是电压活化的通道,即通道的开放受膜电位的控制,如Na+、Ca2+、Cl-和一些类型的K+通道;另一类是化学物活化的通道,即靠化学物与膜上受体相互作用而活化的通道,如 Ach受体通道、氨基酸受体通道、Ca2+活化的K+通道等。1、选择性:指一种通道优先让某种离子通过,而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。例如
钠通道开放时,
钠离子可通过,而
钾离子则不能通过。2、开关性:离子通道存在两种状态,即开放和关闭状态。多数情况时,离子通道是关闭的,只在一定的条件下开放。通道由关闭状态转为开放的过程称为激活,由开放转为关闭状态的过程称为
失活。通道的开放与激活过程有一定的速率,通常很快,以
毫秒(ms)计算。
按离子通道滤过器的离子选择性将离子通道分为阳离子通道和阴离子通道,并且两类通道都容许水分子通过。按闸门的调控方式又可将离子通道分为:①接受膜电位变化的电压门控通道。这类离子通道的闸门是由电压变化来控制的。②配体门控通道。这是一类由递质、激素或其他胞内外化学物质激活的通道,根据突触传递的化学信号分为兴奋型和抑制型两类。③机械门控通道,即由机械牵拉激活的通道,如内耳毛细胞中的牵张感受器通道。