康熙十三年(1674),从大将军、
顺承郡王勒尔锦讨
吴三桂,擢贵州
提督,统兵驻
九江,就近募兵,设四营将校,统以防剿。不久,击败贼众于
都昌县之土塘山及
鄱阳县之大湾。
康熙十五年(1676),调江西提督。吴三桂部将
韩大任陷
吉安,简亲王
喇布督师进征,赵赖同将军哈尔哈齐率兵攻克东关,斩伪
副将杨玉等,进师围城,屡败迎战贼众。康熙十六年(1677)三月,韩大任乘夜突围奔窜,赵赖追之不及,引军还殱其余党,吉安平。寻遣兵剿平贼党於
泰和等县,又与副都统尼满败贼于大岭,斩贼五千余,复
安乐县。
康熙十七年(1678),调湖南提督。康熙十八年(1679),从简亲王喇布剿贼
衡山县,复
衡州府。偕副都统雅哈喇迭克
耒阳、
祁阳等县。吴三桂已死,贼党
胡国柱、吴国贵、
吴应麒等嫌隙渐生,赵赖侦得其情以闻,请乘涣散之会,指名招徕,上可其奏。同将军
林兴珠、提督
赵国祚击败吴国贵等,复
武冈。以大兵将进取贵州,仍命赵赖为贵州提督。奉谕详议剿贼事宜,因疏言:武冈枫木岭为入云贵大路,其西为莲花山,东为蓼溪司峝口
黄茅岭,各有小路可通。虽皆峻岭崎岖,然彼可来,我亦可往,计贼仅能当路掘濠,设礟石拒守耳。宜分布将士刻期并进,使逆贼不能久延喙息。上以其疏示在事大臣协谋,定议以行。
康熙十九年(1680),从大将军、
贝子彰泰、将军
蔡毓荣统师由枫木岭进攻贵州,赵赖同总兵
赵应奎等由蓼溪司进攻,克龙头山、泡洞口、瓦屋塘、云雾岭、五子坡诸贼寨。贼将
马宝窜走,赵赖遣
游击甘文煌追击,败之于
洪江,恢复
黔阳县。旋由
沅州趋
镇远,屡败贼众,复
黎平、
铜仁、
思州、
思南等府
康熙二十年(1681),偕将军
穆占败吴三桂部将
高启隆、
夏国相等,复平远府。大军之自湖南进者并随贝子彰泰,与广西、四川两路大军,进征云南,诏赵赖留镇贵州。康熙二十一年(1682),擢正蓝旗汉军
都统。