Knoevenagel缩合反应，也称作Knoevenagel反应，常译作克脑文盖尔缩合反应或是脑文格反应，是指具有活性亚甲基的化合物（如丙二酸酯、β-酮酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯等）在氨、胺或其羧酸盐等碱性物质的催化作用下，与醛、酮发生醛醇型缩合，脱水而得到α,β-不饱和二羰基化合物或其相关化合物的反应。

与Knoevenagel缩合反应相关的研究最早是由德国化学家Arthur Hantzsch报道的。1882年，他将乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨三者进行反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关Knoevenagel缩合反应的最早纪录。

1894年，E. Knoevenagel报道了丙二酸二乙酯和甲醛在二乙胺的催化下可以发生缩合反应，并分离得到了二缩合的产物。他同时发现在伯胺和仲胺的催化下，甲醛或其他醛和乙酰丙酮也可以发生这种类型的反应。

两年后的1896年，Knoevenagel发现在室温或0℃时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在0 ℃，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。这便是现今所看到的Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为Knoevenagel产物。但实际上，Claisen等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了，只不过Knoevenagel所用的方法和条件更温和一些而已。

1904年，A.C.O.Hann和A.Lapworth首次提出了反应可能的机理——Hann-Lapworth机理，这个机理认为反应过程中碳负离子进攻羰基产生了β-羟基二羰基中间体。

1957年，Jones对该反应进行了系统的综述，详细地阐述了反应的机理以及催化剂、溶剂、温度等各种因素对该反应的影响。随后Knoevenagel反应得到迅速发展，成为人们所熟知的经典人名反应，长期以来受到人们的高度重视并得到广泛应用。人们已经研究发现了多种多样的催化剂来催化该反应，如磷酸钾、氟化钾、氯化锌等无机催化剂。后来又发展了相转移催化剂、固相催化、微波辅助等新的催化剂或手段来改进该反应。

醛和酮与活性亚甲基化合物在弱碱存在下反应生成α,β-不饱和二羰基或相关化合物称为Knoevenagel缩合反应。

反应的一般特征为：

1、活性亚甲基化合物需要有两个吸电子基团，典型的例子是丙二酸酯、乙酰乙酸酯、丙二腈、乙酰丙酮等，如果原料带有很强的吸电子基团，不需要两个也可以反应，如硝基甲烷；

2、二羰基产物可以水解和脱羧，得到相应的α,β-不饱和羰基化合物；

3、当R3和R4或R5和R6不同时，产物是几何异构体的混合物，选择性由空间效应决定；

4、通常热力学上更稳定的化合物是主要产物。

关于Knoevenagel反应的机理有多种解释，但是人们普遍公认的有两种。一种反应机理是羰基化合物在伯胺、仲胺或铵盐的催化下形成亚胺过渡态，然后与活性亚甲基化合物所形成的碳负离子加成。反应机理如下图1：

另一种反应机理类似于羟醛缩合，也被称作Hann-Lapworth机理，反应在极性溶剂中进行，在碱催化剂存在下，活性亚甲基化合物形成碳负离子，然后与醛、酮缩合。反应机理如下图：

上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物和β-羟基二羰基化合物都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann-Lapworth机理占主导地位；而当反应用碱为一级胺或二级胺时，两种机理都有可能发生。

影响Knoevenagel缩合反应的主要因素有反应物结构类型、反应温度、催化剂、溶剂等。

1、反应物的结构

反应物的醛酮可以是脂肪醛酮、脂肪环酮、芳基醛酮等各种醛酮，位阻小的醛酮比位阻大的醛酮反应容易、收率也高。

反应物中的活性亚甲基化合物一般具有两个吸电子基团，因为吸电子基团使反应中生成的碳负离子更稳定。活性亚甲基化合物可为丙二酸（酯）、β-酸酯、氰乙酸酯、硝基乙酸酯、丙二腈等。丙二酸与醛酮的缩合产物受热可以脱羧，得到α,β-饱和酸，肉桂酸的合成就应用了这个性质。丙二酸单酯、氰乙酸等的缩合物也可发生类似脱水形成相应的α,β-饱和化合物。

2、催化剂

催化剂通常是伯胺、仲胺、叔胺和它们相应的铵盐。常见的无机碱（如氢氧化钠、碳酸钠等）或者一些无机物（如氟化钾、磷酸铝、磷酸氢二铵等）和碱性离子树脂也可作催化剂使用，一些路易斯酸和叔胺结合物（如TiCl4/Py或TiCl4/Et3N）也可作催化剂使用。

3、溶剂

溶剂的选择是非常重要的，非质子性溶剂（如DMF）对反应有利，因为质子阻碍最后的1，2消除步骤，另外常用甲苯、苯等有机溶剂共沸带水，促进反应完全。反应过程中需要脱水，可以通过共沸蒸馏的方法，加入分子筛或者其他的脱水剂把生成的水从反应混合物中移走，促进平衡向生成产物的方向移动，提高反应收率。

1、Doebner的改进

Doebner的改进主要是在催化剂的使用方面做了改进，用吡啶一哌啶混合物代替使用的氨、伯胺、仲胺，从而减少脂肪醛生成的β,γ-饱和化合物副产物。该反应不仅反应条件温和、反应速度快、产品纯度和收率高，而且芳醛和脂肪醛均可获得较满意的结果，因此又被称为Knoevenagel-Doebner缩合反应。

2、微波促进的Knoevenagel缩合反应

微波技术具有节能、环保等优点，作为实现绿色化工的手段之一备受关注。微波辐射下的化学反应速率比传统加热法的反应速率快数倍至上千倍，而且操作简便，产率一般较高。

（1）微波辐射下的液相Knoevenagel缩合反应

对于微波辐射下的液相反应，溶剂的选择非常重要。研究表明，溶剂极性越大，愈易吸收微波，升温也愈快。N,N-二甲基甲酰胺（DMF）不仅极性大，沸点也高，还能促使水从反应体系中溢出。以DMF作为Knoevenagel反应的溶剂，一系列芳醛与丙二腈或氰基乙酸乙酯在微波辐射下缩合，以77%～98%的收率生成相应的E-式烯烃。

以苯甲醛和丙二酸为底物合成肉桂酸，吡啶作溶剂，苯胺为催化剂，辐射功率为464 W，反应19 min，则收率为67.1%。结果表明，微波技术用于肉桂酸的合成，操作简便、反应迅速、收率高，具有一定的实际应用价值。

（2）微波辐射下的固相Knoevenagel缩合反应

1）催化剂存在下的固相Knoevenagel缩合反应：在无溶剂条件下的化学反应中，不少反应表现出较高的化学选择性和立体选择性。作为实现绿色化学的手段之一，固相反应以其安全简便、反应迅速、产品易纯化、收率高等诸多优点，日益受到化学工作者的重视，并成为化学化工领域研究的热点之一。

曾有研究者以固体NaOH为催化剂，在无溶剂和微波辐射条件下，合成了一系列烯烃化合物，反应时间为1.5～4 min，比普通加热缩短8～100倍，而且收率高（73%～95%）。该研究为此类化合物的合成提供了一种有效途径。

2）催化条件下的固相Knoevenagel缩合反应：芳香醛与丙二腈在无溶剂、无催化剂条件下也可发生Knoevenagel缩合反应。各种芳香醛在不同的微波辐射功率下反应4～10 min，相应产物的收率在78%～96%。该反应没有使用催化剂和有毒有害的有机溶剂，产品纯化处理简易方便，收率高，是一个成功的绿色化学反应。

在微波辐射、无催化剂的条件下，用巴比妥酸与芳香醛进行固相缩合反应得到巴比妥酸衍生物，反应时间5～12 min。实验结果表明，在无催化剂的条件下，巴比妥酸也表现出很高的反应性能：

3、超声波作用下的Knoevenagel缩合反应

近20年来，超声辐射技术在有机合成中的应用研究发展非常迅速。与传统的有机合成方法相比，该方法操作方便简单、反应条件温和、时间短、收率高（72%-95%）。以芳香醛、丙二酸亚异丙酯为原料，乙醇作溶剂，无催化剂条件下合成芳亚甲基二酸亚异丙酯，反应时间短（20～60 min），操作简便。

4、分子筛催化的Knoevenagel缩合反应

氨基功能化的介孔分子筛（HMs）对Knoevenagel缩合反应有很好的催化性能。在100℃以下的温和条件下，以氨基功能化分子筛为催化剂，可进行苯甲醛与氰基乙酸乙酯的缩合，反应2～3 h，收率接近100%。

Knoevenagel缩合反应是有机合成中形成碳碳双键的重要方法，它的一个重要用途是反应产物能够进一步发生共轭加成，即可用来制备各种有机合成中间体。此外，Knoevenagel缩合反应还在天然产物的全合成以及组合化学上具有广阔的应用前景。利用Knoevenagel缩合反应来合成香豆素及其衍生物是该反应比较经典的应用之一。香豆素类化合物是一种重要的香料，在医药、食品、塑料制品、橡胶制品等领域具有广泛的用途，常用作定香剂、增香剂、矫味剂、脱臭剂，还可用来配制香水和香料。

1996年，B.B.Snider等人在(±)-leporin A的全合成过程中，利用串联Knoevenagel缩合/分子内杂Diels-Alder反应来构建关键的三环中间体。在三乙胺催化下，吡啶酮与长链醛缩合，得到反应中间体，再经过[4+2]环加成反应，得到目标物的三环母核。

同年，T.Fukuyama等人则利用Knoevenagel缩合反应制备除了关键性的二乙烯基环丙烷-环庚二烯重排前体，并完成了(±)-gelsemine的立体选择性全合成。合成过程中，他们使用4-碘代吲哚作为活性亚甲基组分，可以以单一立体异构选择性制备出(Z)-亚烷基吲哚酮产品。

1997年，K.C.Nicolaou等人报道了海洋衍生二萜类sarcodictyin A的全合成。合成过程中最具挑战性的部分是三环母体的构造，它包含一个十元环。这一大环是通过在α,β-不饱和醛的分子内1,2-乙酰化阴离子加成而得到的。这种不饱和醛则是通过β-丙氨酸催化的Knoevenagel缩合来制备的。而通过这种方法可以得到单一的产物(E)-cyanoester。

1999年，L.F.Tietze等人利用Knoevenagel缩合/杂Diels-Alder联合反应对映选择性地全合成了活性抗流感病毒吲哚生物碱hirsutine及相关化合物。在乙二胺二乙酸酯存在下，使醛和Meldrum酸之间进行Knoevenagel缩合，由此产生的高反应性1-氧-1,3-丁二烯与4-甲氧基苄基丁烯基醚（E/Z=1:1），并在原位发生杂Diels-Alder反应。产物表现出dr值大于20:1的1,3-不对称诱导。