帕拉米韦是一种有机物，化学式为C15H28N4O4，是一个环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液，有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。

中文别名：帕拉米韦三水合物;帕拉米韦三水合物PERAMIVIR;帕拉米韦水合物

英文别名：BCX 1812 trihydrate;Rapiacta trihydrate;RWJ 270201 trihydrate;(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-[(aminoiminomethyl)amino]-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid hydrate;PeraMivir trihydrate/3(R)-[1(S)-AcetaMido-2-ethylbutyl]-4(R)-guanidino-2(S)-hydroxycyclopentane-1(S)-carboxylic acid;PeraMivir Hydrate

国家食品药品监督管理总局2013年4月6日公布，抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液已获得加速审批通过。

帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂，现有临床试验证明对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织的通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型，初步试验结果显示，神经氨酸酶抑制剂或许会对该病毒起作用。

国家食品药品监管总局有关负责人介绍，帕拉米韦氯化钠注射液是我国首个静脉给药的神经氨酸酶抑制剂，抗病毒机理与奥司他韦相同，适用于治疗甲型流行性感冒。帕拉米韦所开展的临床试验以奥司他韦为对照药，试验结果显示其疗效和不良反应与奥司他韦均无显着性差异。

帕拉米韦由美国BioCryst制药公司的科学家通过基于结构的设计和药物化学的方法设计和发现。研发团队由Y.S. Babu博士领导。该药的分子结构和化学性质在2000年9月的《药物化学杂志》首次公布。在被命名为帕拉米韦前，它被称为BCX-1812。 2009年1月，帕拉米韦获得美国食品和药物管理局（FDA）批准进入研发审批的快速通道，其注射剂并被批准在紧急情况下用于治疗某些已知或怀疑甲型H1N1流感住院的患者。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示，该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小等优点。

帕拉米韦是Babu等在分析唾液酸、扎那米韦、奥司他韦与NA的互相作用机制及构效关系的基础上设计并合成的环戊烷衍生物，与环连接的基团有亲水的羧基和胍基,以及疏水的异戊基和乙酰氨基，4个极性不同的基团分别作用于流感病毒NA结构中不同的活性位点区域。羧基部分与NA活性位点的3个精氨酸残基Arg118，Arg292，Arg371形成强烈的分子间作用，乙酰氨基的甲基部分与NA疏水口袋中的Trp 178和Ile 222作用，羰基氧则与Arg152作用；胍基与NA活性位点的Asp 151、Glu 119、Glu 227及Trp 227产生强烈的分子间作用；对于B型流感病毒NA，异戊基部分与Ala 246、Arg 224和Ile222构成的疏水性口袋强烈作用，而对于A型流感病毒NA，异戊基部分作用于Glu 276疏水部分。帕拉米韦分子上多个基团分别作用于流感病毒NA分子的多个活性位点，强烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放。从而有效地预防流感和缓解流感症状。

体外作用

Smee等 通过细胞 MDCK 试验发现帕拉米韦对流感病毒 A/Bayern/07/95, A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和 A/Texas/36/91 H N 的半数抑制浓度IC ≤1. 5 mol/L;对 12株 H N 病毒和 2株禽源 H N 病毒的 IC ＜ 0. 3 mol/L,对 B /Beijing/184/93和 B /Harbin/07/94流感病毒株的 IC ＜0. 2mol/L,另外 3种 B型流感病毒的 IC 在 0. 8～8 mol/L的范围内。并且发现在感染病毒后 0～12 h之间给药 ,抗病毒效果明显。Bania等 报道 ,帕拉米韦的抗流感病毒谱宽 ,对 23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制实验结果表明:帕拉米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 09～1. 4 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 0. 6～11 nmol/L,对其他来源 包括哺乳动物、细菌和其他病毒 NA的IC 都大于 300 mol/L,至少是流感病毒 NA 的10 000倍;扎那米韦对 A型流感病毒 NA的 IC 为0. 3～2. 3 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为1. 6～17. 0 nmol/L;奥司米韦羧酸盐对 A型流感病毒 NA的 IC 为 0. 01～2. 2 nmol/L,对 B型流感病毒 NA的 IC 为 6. 4～24. 4 nmol/L。Larisa等 比较了帕拉米韦 ,奥司米韦和扎那米韦 3种 NA抑制剂对 19株来源于流感病人的临床毒株的抗病毒作用。结果表明 ,帕拉米韦对 A型流感病毒的 IC 为0. 34 mol/L,奥司米韦为 0. 45 mol/L,扎那米韦为 0. 95 mol/L;帕拉米韦对 B型流感病毒的 IC为 1. 36 mol/L,而奥司米韦为 8. 5 mol/L,扎那米韦为 2. 7 mol/L。

体内作用

Govorkova等 发现 ,在药物预防性试验中 ,将小鼠人工感染5倍 LD 的 A/HongKong/156/97 H N ,攻毒前 4 h连续 5 d灌服帕拉米韦 , 0. 1 mg·kg ·d 组存活率达 70%; 10mg·kg ·d 组存活率达 100%,并能显著降低肺组织病毒滴度 ,阻止病毒向脑组织扩散;小鼠接种 5倍 LD A/quail/Hong Kong/G1/97 H N 病毒 ,1. 0 mg·kg ·d 组存活率达到 100% 12/12, P＜0. 001 。在治疗性试验中 ,小鼠人工感染 10倍LD A/Hong Kong/156/97 H N ,以 10mg·kg ·d剂量连续 5 d灌服帕拉米韦 ,攻毒后 24 h给药 ,小鼠存活率达 80%; 36 h后给药 ,存活率达 60%; 48 h后给药 ,存活率达 50%;各给药组在感染后第 7天起 ,没有小鼠死亡 ,攻毒对照组在感染 8～10 d后全部死亡。

据报道 ,虽然病毒对 NA抑制剂的耐药率仅约 2%,但现今 ,已有不少耐药病例的报告。耐药毒株的产生有两条途径:一是由于病毒的RNA发生突变 ,使 NA活性中心的氨基酸 如 119位、292位氨基酸 发生改变 ,酶功能受损;另一途径是 NA受体结合点发生变化 ,与受体亲和力降低。Gubareva等 研究发现 ,病毒 NA的 119或274位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现至少耐一种 NA抑制剂的现象 ,而在病毒 NA的 152或 292位的氨基酸残基发生改变 ,则会出现 NA抑制剂之间的交叉耐药现象。Nedyalkova等 发现帕拉米韦的耐药突变基因存在于病毒 NA的 58位和 211位的氨基酸残基上 ,而在病毒的 HA上暂时没有发现耐药基因的存在。但实验证实 ,临床应用的耐药发生几率极低 ,不会限制其在临床上的应用 。

当前 ,已有帕拉米韦在雪貂及人上的动力学报道 , 但未见家禽的药动学报道。Sweet等 报道 ,帕拉米韦在雪貂体内的主要药动学特征是:口服吸收快 ,在体内是典型的一级吸收 ,一级消除 ,二室模型;达峰时间是 1 h;静脉注射给药的消除半衰期为3. 65 h,同剂量口服给药的消除半衰期为 3. 2 h;雄性雪貂的口服生物利用度低 ,达到 2. 5%;其表观分布容积大 ,静脉注射给药 10 mg/kg的表观分布容积为 355 mL/kg。Ganesh等 报道 ,帕拉米韦在感染流感病毒和健康自愿受试者中的体内药动学特征是:流感病毒患者和健康受试者的表观分布容积V 为 874 L和 960 L;流感病毒患者和健康受试者的体清除率 Cl 分别为 301和 296 L/h;对 A型流感病毒达到半数有效时 ,曲线下面积 AUC 为1 989 ng·h·mL ,对 B型流感病毒半数有效时 ,AUC为 1 089 ng·h·mL 。

钟倩 报道 ,在人体 Ⅰ期临床试验中 ,帕拉米韦剂量高达 10 mg/kg、用药 10 d仍易于耐受。两项 Ⅱ期临床研究评估了本品用于二次感染 A型或B型流感病毒患者的抗病毒活性和耐受性 ,结果本品产生剂量依赖性的抗病毒作用。对 A型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和200 mg b. i. d. ×5 d 试验组的病毒浓度明显降低 ,与安慰剂相比 ,分别下降 73%和 69%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降 71%。对 B型流感患者 ,口服帕拉米韦 400 mg q. i. d. ×5 d 试验组和800 mg q. i. d. ×5 d 试验组使病毒浓度分别下降49%和 61%,而奥司米韦试验组病毒浓度下降82%。当前还没有关于帕拉米韦在家禽临床应用方面的报道。毒性和不良反应Smee等 报道 ,帕拉米韦毒性低 ,剂量达到 1mmol/L 328 g/mL 对细胞无毒性; Sidwell等报道 ,小鼠每天口服帕拉米韦 1 000 mg/kg无毒性;Bantia等 报道 ,小鼠一次性肌肉注射 20 mg/kg无毒性。Freund等 报道 ,神经氨酸酶抑制剂常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、头痛、头晕、失眠、胃肠不适、疲乏、咳嗽、鼻塞、咽痛等。

2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液，现有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。根据世界卫生组织通报，H7N9属于甲型流感病毒亚型。

李松研究员组织团队对H7N9病毒基因组序列进行分析，认为H7N9病毒神经氨酸酶结构稳定，N9的同源性大于98%，提示神经氨酸酶抑制剂对此次疫情有效。而帕拉米韦是一种新的强效神经氨酸酶抑制剂，对HXNX型流感病毒均有效，对新发的H7N9人禽流感患者具有显著的治疗作用。

为满足临床需要，国家药品审评部门在确保药品安全性和有效性的前提下，对帕拉米韦氯化钠注射液加快了审批进度。据介绍，军事医学科学院毒物药物研究所李松研究员团队研究认为，H7N9病毒神经氨酸酶结构稳定，N9的同源性大于98%，提示神经氨酸酶抑制剂对此次疫情有效。帕拉米韦是一种新的强效神经氨酸酶抑制剂，对HXNX型流感病毒均有效。

2013年4月7日，我中心完成了帕拉米韦氯化钠注射液的技术审评工作。对首次在国内上市的化学药品，自2012年起我中心均在网站发布该药品的《审评概述》。现将《帕拉米韦氯化钠注射液审评概述》予以发布。

流行性感冒（简称“流感”）是一种由流感病毒感染引起的呼吸道传染病。引发流感的病毒一般分为三型，分别为甲型（A）、乙型(B)和丙型（C），容易在人群中爆发、传播和流行的为甲型。历史上多次爆发过大规模流感，如1918年的墨西哥流感、1976年美国局部地区猪型流感等。近年来，我国局部地区发生的流感，也是由于甲型流感病毒的变异株引发的。

防控流感的主要治疗手段有以下，一是接种疫苗进行预防。WHO每年都根据流感的流行情况预测下一流行季病毒可能的重配和变异情况，为各国提供新的流行毒株，协调全球的流感防控工作。二是化学药物治疗。主要是针对临床开展对症治疗。其中针对病毒的有效化学药物主要有磷酸奥司他韦和扎那米韦。这些药物发挥作用的靶点主要是针对病毒的神经氨酸酶。三是中药治疗。中医中药在流感的防控中发挥着重要作用。

帕拉米韦是一种对流感病毒有治疗作用的新型化合物，也属于神经氨酸酶抑制剂。2008年至2012年，帕拉米韦在我国分别开展了以下临床研究：

1.健康受试者的单次和多次给药的人体耐受性试验；

2.健康受试者的单次和多次给药的人体药代动力学试验；

3.健康受试者的体内和体外的代谢转化和物料平衡研究；

4.以89例重症甲型流感患者为样本，开展了一项多中心、随机、双盲对照临床试验；

5.以470例普通甲型流感患者为样本，开展了一项多中心、随机、双盲、阳性药和安慰剂平行对照临床试验。

结果显示:帕拉米韦在150mg～600mg剂量范围内，基本呈线性动力学特征，主要以原型经肾脏消除，多次给药未见蓄积现象，性别间差异也很小。清除率在7L/h左右，和人体正常肌酐清除率相近，提示肾脏转运蛋白在药物的消除中并没有起重要作用。

重症流感患者（符合卫生部第三版《甲型H1N1流感诊疗方案》的重症病例诊疗标准）的临床试验以磷酸奥司他韦为对照药，主要疗效指标按国际通用标准设定（5天后体温恢复正常率、疾病持续时间）。结果（FAS集）主要疗效指标5天后体温恢复正常率，对照组为97.7%，试验组95.6%，组间无显著性差异。疾病持续时间，对照组41.5小时，试验组40小时，组间无显著性差异。PPS的结果和FAS相一致。经统计分析，帕拉米韦的疗效与阳性药比较，符合非劣效标准。普通患者的临床试验分别以磷酸奥司他韦和安慰剂为对照药，结果（ITTI集分析）主要疗效指标疾病持续时间帕拉米韦600mg组42.5小时、帕拉米韦300mg组34.2小时、磷酸奥司他韦组48.2小时、安慰剂组63.3小时。统计分析显示，组间比较具有显著性差异，帕拉米韦两个试验组的疾病持续时间均明显少于安慰剂组，也少于磷酸奥司他韦组。帕拉米韦两个剂量组与安慰剂比较，优效性结论成立。PPS集结果与ITTI集基本一致。

以上研究总暴露人群为615例，其中帕拉米韦暴露人群为334例。帕拉米韦暴露人群的总体不良事件发生率为41%。经分析与药物相关的不良反应发生率为26%。主要不良反应为腹泻、恶心、呕吐、网织红细胞降低、丙氨酸氨基转移酶升高、甘油三酯升高、头晕、头痛、出汗、乏力、失眠、胸闷、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛等，以上不良反应均为轻度（单项发生率在1%以下），停药后可恢复。未见严重不良反应，无死亡病例发生。

以上疗效和不良反应数据与国际上公布的帕拉米韦研究和使用数据是基本一致的。

综上，经审评，帕拉米韦的适应症是“用于甲型或乙型流行性感冒。患者应在首次出现症状48小时以内使用。”临床使用剂量为，普通患者300mg～600mg，静脉滴注，一次给药；重症患者300mg～600mg，静脉滴注，每日一次，可连用1～5天。儿童通常情况下建议10mg/kg体重，一次给药；也可以根据病情，连日重复给药1～5天；单次最大剂量为600mg（儿童用药的方法主要参考了亚洲的儿童研究数据结果）。

流感的发病人群广泛，现有的临床研究结果仍有一定的局限性，且特殊人群的研究（肝功能不全患者、肾功能不全患者、老年患者及合并其他严重疾病的患者）尚在进行中，故帕拉米韦的临床使用应在临床医生的严格指导下进行，并重点观察和收集重症患者、病毒株有变异的患者和多次给药的患者等的临床使用数据。扩大人群使用后，需要临床的处方医生、护士和研制生产者加强实际使用环境下的不良反应监测，制定相应的风险管控计划。已有的神经氨酸酶类抗流感病毒药物主要的使用方法为口服和吸入，帕拉米韦注射液为临床治疗在给药途径上提供了新的选择。同时，对其他神经氨酸酶类药物已经产生耐药的患者及重症患者可能会提供新的治疗选择。

此次上市的抗流感药物帕拉米韦与奥司他韦同属神经氨酸酶抑制剂，抗病毒机理与奥司他韦相同，适用于治疗甲型流行性感冒。帕拉米韦所开展的临床试验以奥司他韦为对照药，试验结果显示其疗效和不良反应与奥司他韦均无显著性差异。

奥司他韦是口服制剂，不便于重症患者使用，并且由于其上市时间相对早，发现出现耐药性。帕拉米韦与奥司他韦结构不同，适用于对奥司他韦耐药的患者的治疗；此外，由于帕拉米韦是注射剂，半衰期长，临床使用还具有起效快、持续时间长的特点。帕拉米韦的批准上市，对于流感重症患者、无法接受吸入或口服药品治疗的患者、对奥司他韦产生耐药的患者提供了新的治疗选择。

SARS、禽流感和甲流发生后，国家对有关可能引发突发公共卫生事件的药物研发工作给予高度关注。对于大流感抗病毒药物、艾滋病药物及抗耐药结核药物等领域的研发和申请，药品审评审批部门给予了高度的重视，采取了新的审评策略和措施，加快其上市进程。这些措施包括：积极跟踪国际方面的研究进展；审评早期介入，与申请人建立沟通交流的机制；审评资源倾斜，建立相应的工作团队；适时协调样品检验与生产现场核查等。所有这些措施，目的就是要加速这类药品的上市，尽早为公众的健康服务。

药品审评审批部门采取上述措施，在充分科学论证的基础上，加速了帕拉米韦氯化钠注射液的审评审批。