晋成帝咸和二年（327年），杜瑗出生在交趾郡府（今
越南河内）。他聪明好学，成年后以才学著名。杜瑗历任交趾郡太守、
日南郡（今越南广治）太守、
九德郡（今越南
荣市）太守。
当时，九真郡太守
李逊是交州地区的豪强，势力庞大。
晋孝武帝太元五年（380年）十月，李逊听说东晋朝廷派出滕遯之接任交州刺史的消息后，派出两个儿子率部截断水陆交通，并在各大要塞布下重兵，企图割据交州、阻止
朝廷命官莅任。杜瑗率军击败李逊的父子军，杀李逊，铲除了地方势力，迎交州刺史上任，因功被东晋朝廷升任为
龙骧将军。
滕遯之在任上十多年，多次与南邻
林邑国交战。滕遯之任满回朝后，
林邑王
范胡达就大举入侵交州，连破日南、九德、九真三郡，又包围了州府交趾郡，形势危急。杜瑗与其第三子杜玄之死守交趾郡，奋力抗击林邑入侵，终于击退林邑军队，乘胜收复三郡。东晋朝廷乃擢升杜瑗为交州刺史，这是
晋安帝隆安三年（399年）的事。
当时东晋陷入混乱，先后爆发
王恭之乱、
孙恩之乱、
桓玄之乱等内战，杜瑗坚守南疆，效忠晋室，在元兴三年（404年）
刘裕反正以后，杜瑗被加号为
冠军将军。
义熙年间，林邑王
范胡达再次频繁侵略交州，于义熙三年（407年）攻陷日南郡，杀长史，杜瑗派遣海逻都督阮斐讨破之，斩获甚众。孙恩余党
卢循割据广州，表面接受朝廷任命的
征虏将军、
广州刺史、
平越中郎将之职，暗中意图北伐
建康，遂遣使联络杜瑗，杜瑗斩杀了来使。不久后，杜瑗于义熙六年（410年）去世，享年八十四岁，东晋朝廷追赠右将军，其子
杜慧度接任交州刺史。