周宣王时，为了加强对南方局势的控制，封母舅申伯在淮河上游地区。申国的封地是周王朝控制南方的门户重镇。宣王还派召伯虎去为申伯经营首都谢邑（今河南南阳市宛城），彻取村社土地的一部分作为公田，还派遣近臣傅御把申伯的私人（申伯原有的臣民）迁去，以便他迅速建立统治地位。为了与西申国区别，又称南申国。

申伯本为周厉王的妻舅、周宣王的母舅，家族世代为西周的卿士，文武兼备，在辅佐周宣王“中兴”的过程中立有大功，因此周宣王又增封申伯。当时周宣王“饯送申伯还南，防御夷楚，保卫南土”。当时的西周贤相仲山甫称赞申伯为：“崧高维岳，峻极于天。惟岳降神，生甫及申”。

周平王东迁以后，申国是东周王室的南大门，为了防备荆楚侵犯，周在此驻扎了军队。申国也加强了与中原内地诸侯的联系，曾将申女嫁于郑武公，称武姜。

春秋早期，楚国北上扩张，地处要冲的申国成了攻击目标之一。公元前688年，楚文王曾借道姻亲邓国讨伐申国。后又联合巴国伐申。最晚到前684年，申国为楚所灭。事后，楚国迁移部分申伯族人至淮河上游（今信阳境内），并委任降楚的申国贵族彭仲爽家族长期世袭申公。

1981年在此附近的西周墓中，曾出土南申国青铜器。

楚平王时申又在信阳恢复。