可说是台湾最古老的乡镇之一,原居住有西拉雅人,在
郑芝龙、
颜思齐来台前(
1621年)就已有
汉人移民进入,是船只进入八掌溪的集散地。最早称大龟肉庄(疑为西拉雅人称潟湖之转音),后改为大圭壁庄;清雍正年间设盐水港堡。盐水一词
台语指咸水,因临倒风内海,港内有咸水而得名。又因地形略微弯曲,状似新月,故称之为“月津”、“月港”,曾有“一府二鹿三艋舺四月津”的俗谚,繁华一时。
日据时期,日本政府兴建铁路纵贯线,并预计于盐水设置车站,但最后并未完成。传言此因地方仕绅唯恐“斩断地龙”,影响地方发展而作罢。然“台湾铁道史”一书中记载,当时日本人乃为考虑盐水地区尚有河运之便,遂在三条计划线(分别经由盐水、
新营、白河中),选择条件较平均,经由新营的路线。
稍后官方虽一度研议新营经由盐水至北门屿(今
北门区)之支线弥补不足,但亦未完成。最后虽有私营铁路(后称布袋线)连结新营车站并延伸至布袋,但盐水荣景已不再,区域中心机能为新营所替代。产业则以制糖业为主,盐水港制糖株式会社在岸内有制糖工场。盐水港因
日军为巩固据点,于布袋兴建堤防而淤塞。
1920年台湾地方改制,于此地设置“塩水街”,划归
台南州新营郡管辖,战后改设台南县盐水镇,
2010年12月25日五都改制,改称
台南市盐水区。