睢州之变是南明著名的历史事件，河南总兵许定国在河南睢州（今睢县）袁可立尚书府第“藏书楼”内以歌姬美酒宴杀南明大将高杰，接着降清，导致南明弘光政权的快速覆亡。

1644年（顺治元年，崇祯十七年）十二月，南明“联虏平寇”的如意算盘遭到清方断然拒绝，赴北京谈判的正使左懋第、副使马绍愉被就地拘留，陈洪范回到南京，除了掩盖自己暗中降清的种种无耻行径以外，也报告了北使的失败。

史可法在奏疏中说：“向所望者，和议获成，我因合敌之力以图贼，而遂其复仇雪耻之举。今使旋而兵踵至，和议已断断无成矣。向以全力图寇而不足者，今复分以御敌矣。”“今和议不成，惟有言战。”似乎他在考虑同清军作战了。然而，史可法的真实意图仍然是尽量避免同清方兵戎相见，继续一厢情愿地谋求与清军配合镇压大顺农民军。

1645年（南明弘光元年、清顺治二年）初，史可法亲自安排高杰率军北上，这是弘光朝廷惟一一次向黄河流域推进的军事行动。只是进军的目的不是针对清廷，而是想在扑灭“流寇”中充当清军的盟友。正月初九日史可法奏称：“陈潜夫（河南巡按）所报，清豫王自孟县渡河，约五六千骑，步卒尚在覃怀，欲往潼关，皆李际遇接引，长驱而来，刻日可至。据此，李际遇降附确然矣。况攻邳之日，未返济宁，岂一刻忘江北哉！请命高杰提兵二万，与张缙彦直抵开、雒，据虎牢；刘良佐贴防邳、宿。”

可见，史可法的部署是明军北上至开封地区后即向西面荥阳、洛阳一带推进。高杰出师时，也曾给驻守黄河北岸的清肃亲王豪格写信，信中一再表达的“会师剿闯”显然体现了史可法的意图，以“分道入秦”夹攻大顺军，向清廷表明弘光朝廷并非如清方指责的那样“不出一兵一卒”，以便在幻想中的和谈里给自己增添一点筹码。可是，清廷征服全国的方针已经确定，根本不愿考虑联合南明的问题了。豪格在回信中乘机再次招降，而对“合兵剿闯”则不予理会。

正月初十日，高杰同巡抚越其杰、巡按陈潜夫带领军队来到睢州。镇守该地的明河南总兵许定国为求自保，已经秘密同清方勾结，并且按照豪格的要求把儿子许尔安、许尔吉送往黄河北岸清军营中充当人质。

当时河南大战在即，军饷告急，巡抚越其杰利用袁枢长期在户部工作的背景，令其奔赴南京筹措军饷，“督饷直浙、闽、广”，而在事变前夕，许定国失去袁枢的约束和周旋，又是事变骤发的诱因之一。

高杰大军进抵睢州使许定国惶恐不安，进退失据。他深知自己的兵力敌不过高杰，请求豪格出兵支援又遭到拒绝，只有横下心来铤而走险。他一面出城拜见高杰，谬为恭敬；一面暗中和清人勾结，策划对付高杰的办法。高杰也已经知道许定国把儿子送入清营的消息，为防止他率领部下把睢州地区献给清朝，想凭借自己的优势兵力胁迫许定国及其部众随军西征，最好是直接逼迫许定国解散部众，解其兵权。

由于此前大梁被水淹，河南省府的很多衙门被迫外迁。前兵部尚书袁可立子袁枢的的大梁道公署就设在睢州自己家里。清顺治二年（1645年）正月十二日，许定国在睢州城里袁可立府第内大摆筵席，名义上是为高杰、越其杰、陈潜夫、张缙彦等接风洗尘。越其杰劝告高杰不要入睢州城，以防变生意外。高杰一介武夫，严重轻敌，自以为兵多势重，许定国不敢轻举妄动，只带了三百名亲兵进城赴宴，越其杰、陈潜夫陪同前往，一行七八百人。许定国事先埋伏下军队，用妓女劝酒，把高杰等人灌得酩酊大醉。

夜三更时分，伏兵猝发，把高杰和随行兵卒全部杀害，越其杰、陈潜夫惊惶失措，逃出睢州。仓皇出城者还有总督河南、河北、山西军务的前兵部尚书张缙彦。第二天，高杰部众得知主将遇害，愤恨不已，立即攻入睢州对军民大肆屠杀，进行报复。许定国率部过河投降清朝。

高杰死后，军中无主，部下兵马乱作一团。黄得功等又想乘机瓜分高杰部的兵马和地盘，双方剑拔弩张。“时人为之语曰：谁唤番山鹞子来（高杰在农民军中绰号翻山鹞），闯仔不和谐（黄得功号黄闯子）。平地起刀兵，夫人来压寨（原注：邢夫人也），亏杀老媒婆（原注：史公也），走江又走淮，俺皇爷醉烧酒全不睬。”

史可法出兵配合清军“讨贼”的计划全盘落空了，他伤心备至，亲自赶往高军营中做善后工作，立高杰子为兴平世子，外甥李本深为提督，胡茂祯为阁标大厅（即中军），李成栋为徐州总兵。高杰妻邢氏担心儿子幼小，不能压众，她知道史可法没有儿子，提出让儿子拜史可法为义父。这本来是史可法增进同高部将士感情联络的一个机会，然而史可法却因为高部是“流贼”出身，坚决拒绝，命高杰子拜提督江北兵马粮饷太监高起潜为义父。

二月间，史可法从徐州回到白洋口（今江苏省宿迁县境洋河）。当时清军主力在阿济格、多铎带领下追击大顺军聚集于陕西，河北、山东、河南一带，清军人数并不多。例如，1645年正月奉命驻守山东的肃亲王豪格在奏疏中报告许定国送儿子为人质后请他派兵渡河“卫其眷属，臣因未奉上命，不敢渡河”。高杰统兵进抵睢州城外，许定国担心脱不了身，派人请求豪格火速来援；豪格仍以“未经奉旨，不敢擅往”为由，拒不发兵。清廷和豪格在这段时间里表现出罕有的持重，证明阿济格、多铎两军西进后，清方在包括北京在内的整个东部兵力非常单薄。何况，清政府在畿辅、山西、河南、山东的统治尚未稳固，不仅曹州满家洞等地的农民抗清活动如火如荼，士大夫中心向明朝的也大有人在。

睢州之变，高杰作为一军主帅遭暗算，他的部下实力并没有多大损失。史可法本应趁高杰部将因许定国诱杀主帅投降清朝的敌忾之气，改弦易辙，作出针对清方的战略部署，至少也应利用许定国逃往黄河以北，清军无力南下的时机，稳定河南局势。可是，他作为最高主帅阁部兼领督师，在高杰遇害后却失魂丧魄，六神无主，仓皇南逃，致使河南巡抚越其杰、巡按陈潜夫等俱南行直趋金陵而去。沛县著名文人阎尔梅当时正在史可法幕中，劝他“渡河复山东，不听；劝之西征复河南，又不听；劝之稍留徐州为河北望，又不听”，“一以退保扬州为上策”，即所谓：“左右有言使公惧，拔营退走扬州去。两河义士雄心灰，号泣攀辕公不驻。”

许定国在睢州诱杀高杰事件，对整个南明格局影响很大，史可法精心组织的将明朝军事势力推进河南、守住黄河防线的计划就此落空。而清军当时只有不到一万人的军队，由于许定国部队的叛变加入，使清军势力增加四倍。“睢州之变”发生后，南明政权再也没有能力组织与清军、大顺军角逐中原的战争。清政府在河南从此再也没有强劲的对手。清初史学家郑廉在《豫变纪略》中沉痛评价道：“袁园之祸，杰实自取。”

睢州之变对中国书画界也是损失重大，一场大火将袁可立之子、收藏家袁枢数年精心收藏的古书名画毁失殆尽，其中包括明代著名书画家董其昌赠送给袁可立的名画多幅。