费德里科二世·贡扎加于1500年在曼图亚出生，是曼图亚侯爵弗朗切斯科二世·贡扎加和伊莎贝拉·德斯特的长子。费德里科于1519年4月3日被加冕为曼图亚侯爵，最初由其母伊莎贝拉以及叔父西吉斯蒙多·贡扎加和乔瓦尼·贡扎加摄政。1521年4月7日，费德里科接受了皇帝查理五世的册封。尽管费德里科缺少军事经验，但教宗利奥十世还是将他任命为教会旗手和总司令官，不过附带一些避免费德里科与帝国交战的条款。传统上，曼图亚一直是帝国的盟友。因此，费德里科在帝国军队于1527年通过其领地时没有介入，间接导致了随后发生的罗马之劫。为了寻欢作乐，费德里科委托建筑师朱利奥·罗马诺在曼图亚城外建造了一座夏季行宫，即得特宫。

费德里科与蒙费拉侯爵领的继承人玛丽亚·帕莱奥洛加签署了一份结婚契约，以便在玛丽亚的弟弟，体弱多病的蒙费拉侯爵博尼费斯四世去世后继承这片领地。但当博尼费斯的身体似乎好转时，他策划了一个阴谋，指控费德里科与情妇伊莎贝拉·博斯凯蒂私通，这足以让教宗取消费德里科与玛丽亚的婚约。随后，费德里科又与查理五世的堂亲，阿拉贡的朱莉亚订婚，因此，费德里科于1530年被提升为公爵。然而，当博尼费斯于同年3月25日坠马身亡后，费德里科向查理支付了5万达克特以取消其与朱莉亚的婚事，并且敦促教宗恢复先前其与玛丽亚的婚约。但玛丽亚也于同年9月15日去世。1531年11月16日，费德里科迎娶了玛丽亚的妹妹玛格丽塔·帕莱奥洛加。在巴列奥略王朝的最后一位合法男性继承人乔瓦尼·帕莱奥洛戈去世后，蒙费拉侯爵领传至贡扎加家族，该领地在贡扎加家族的统治下直至18世纪。费德里科长期患有梅毒，此病遗传自其父。1540 年，费德里科在位于马尔米罗洛的府邸内去世。