刘焉迁任
益州牧,吴懿因其父亲与刘焉交情很好,因而带着全家随刘焉入蜀。后刘焉心怀自立为帝的想法,善于面相的人又说吴懿妹妹吴氏日后将有极尊贵的地位,于是让跟随自己入蜀的儿子
刘瑁迎娶了吴氏。
建安十八年(213年),刘璋派遣时任
中郎将的吴懿与刘璋手下将领
张任、
刘璝、
泠苞、
邓贤等率兵在
涪县一带与刘备军交战,但皆被刘备击败,诸军退守绵竹。吴懿率军向刘备投降,受任为
讨逆将军。
章武元年(221年),刘备称帝,建立蜀汉,吴懿升任关中都督。
章武三年(223年),刘备逝世。五月,太子刘禅继位,改元
建兴,吴懿受封都亭侯。
建兴八年(230年),吴懿和丞相司马
魏延在诸葛亮命令下引军西入羌中,攻击曹魏凉州地区,汉军行至阳溪一带,遭遇曹魏
后将军费曜、雍州刺史
郭淮的大军,两军会战,吴懿和魏延大破费曜和郭淮。吴懿因功受封徙亭侯,进封高阳乡侯,并升任
左将军。
建兴九年(231年)二月,蜀汉丞相诸葛亮第四次北伐曹魏。六月,因大雨淋漓,粮食运送不继,汉军撤退回蜀中。八月,大军退还后,负责运输粮草的
李严弄虚作假,想推辞责任。吴懿和诸葛亮等联合上书后主刘禅,请求罢黜李严。
建兴十二年(234年),诸葛亮病逝。吴懿受命为汉中都督,出镇蜀汉军事重镇
汉中郡,并迁任
车骑将军,授予节符,领雍州刺史,进封济阳侯。
吴懿在小说《
三国演义》中出场于62至105回,形象较历史上丰满许多。吴懿初为益州牧刘璋的部将,刘备进攻益州时,
泠苞在雒城大败,吴懿自告奋勇,领兵前往救援。不料被
赵云和
张飞生擒,吴懿于是归降。刘备自称汉中王,迎娶吴懿之妹。诸葛亮出师北伐,吴懿以左将军、高阳侯的身份跟随出征,屡立战功。诸葛亮逝世后,吴懿随
姜维一并镇守汉中。