胎盘生长因子最早于1991年由Maglione等从人的
胎盘cDNA文库中
分离纯化而得。主要由
合体滋养层细胞合成,可与位于
滋养层细胞和
血管内皮细胞的
酪氨酸酶受体结合,是一个对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有
旁分泌作用的蛋白。胎盘生长因子对滋养层细胞和
内皮细胞功能有独特的调节作用,能够促进新生
血管生成。检测孕妇血液胎盘生长因子水平在临床上可用于识别胎盘合体滋养层细胞存在供氧压力,对
子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测。
结构
PLGF是
血管内皮生长因子(VEGF)家族中的一员,其
分子结构为
糖蛋白同型
二聚体分子。它是一种
基因定位于14q24q31的糖蛋白,由1条69kD的α链和34kD的β链通过
二硫键连接形成二聚体。其碱基序列与VEGF有高度
同源性。通过
mRNA的选择性拼接,PLGF可产生4种不同亚型:PLGF-1,PLGF -2,PLGF -3和PLGF -4。
功能
PLGF的生物学功能是通过特异结合其受体VEGFR-1/Flt-1来激活的。VEGFR-1/Flt-1具有很强的生物学活性,结合其
配体后可介导
内皮细胞与
基质细胞的作用,也影响内皮细胞的分化成熟。PLGF能促进
早孕时
滋养细胞增殖与分化,可诱导内皮细胞增殖、迁移,抗内皮细胞凋亡,并能增加血管的通透性,能增强低浓度的VEGF的生物学活性,是参与多种
肿瘤血管生成的重要的促
血管生成因子。
(1) PLGF的生理活性 通过检测
胎盘中PLGF的表达,多个实验小组发现PLGF mRNA在
绒毛膜滋养细胞层中高表达,在整个妊娠过程中处于一定的水平。在
妊娠期,母体的血液中可以检测到有
免疫活性的PLGF。因此,PLGF在胎盘绒毛膜的血管形成中起重要作用,对
胚胎发育也起重要的作用。
(2) PLGF与血管形成 PLGF在胎儿和成体发育中具有很强的血管形成特性。PLGF的过度表达能导致表皮血管在数量、分支和大小上持续增加,并且能增加血管的通透性。一些慢性
缺血性疾病如
动脉粥样硬化、
糖尿病的
末梢微循环病变和
眼底病变等均与
血管新生有关,通过PLGF的治疗可以使
局部缺血的组织
血运重建。
(3) PLGF与肿瘤的关系 过度的PLGF表达导致
肿瘤生长的增加和血管的存活。在原发肿瘤中PLGF在所有血管丰富的
肿瘤中表达,而血管少的肿瘤只部分表达PLGF。因此,可应用PLGF来解释
脑部肿瘤血管新生的机制,而通过抑制PLGF的生物学活性可以达到抑制肿瘤生长的目的。
临床意义
胎盘生长因子是一种高度
特异性的
标志物,
胎盘合体滋养层细胞有供氧压力时PLGF水平显著降低,使用Quidel Triage PLGF可用来评估胎盘功能不全,以及对由此引起的子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测。
1 正常妊娠时血液PLGF水平的变化趋势
在子宫
螺旋动脉重塑过程中,
合体滋养层细胞分泌胎盘生长因子(PLGF),促进
血管生成,改善
血流灌注。正常妊娠时,随妊娠进展血清中PLGF水平呈峰形。健康孕妇血清PLGF妊娠过程中的变化:孕5~15周PLGF水平低,15-26周PLGF表达迅速增加,在妊娠28~30周达高峰。
妊娠早期胎盘循环未完全建立,胎盘处于相对缺氧状态,此时PLGF水平较低;妊娠10~12周时,绒毛间隙血流建立,胎盘发展至
妊娠中期,母体血流增加,
氧分压上升,胎盘管生成主要由分支结构向非分支结构转变,而PLGF主要调节非分支血管的生成,PLGF合成也逐渐增加;妊娠28~30周时达到高峰之后胎盘逐渐成熟老化,PLGF水平也随之明显下降。
2 PLGF可用来评估胎盘
合体滋养层细胞病及其
并发症胎盘绒毛拥挤使得合体滋养层细胞有供氧压力,PLGF水平显著降低,导致胎盘发育不良和胎盘功能不全,难以给胎儿提供充分的养分和氧气,可能引发一系列的疾病,诸如流产、
妊娠期高血压、
子痫前期(
PE)、
胎儿生长受限和早产等,情况严重时还会引起相关并发症,诸如死胎、
子痫、
HELLP综合征和
胎盘早剥等。
3 预测子痫前期
一项SCOPE
前瞻性研究分析了孕14-16周低危初产妇,在
多中心(
新西兰、
澳大利亚、英国和
爱尔兰)进行临床试验,入选3529例单胎初产妇(187例发展为PE),在评估母体
危险因素(生育治疗史、PE家族病史、
平均动脉压)情况下,结合PLGF评估AUC可达0.84。
孕11-16周在评估母体危险因素(参考NICE指南)的基础上,联合考虑胎盘生长因子(PLGF≤87 pg/mL)和
平均动脉压(MAP>85
mmHg)进行
子痫前期医学量表综合分析,可提高
高危人群检出率。
子痫前期的临床症状与慢性高血压、肾病,
系统性红斑狼疮、血小板异常性出血、糖尿病血管并发症、妊娠引起的急性脂肪肝等疾病的症状相似,通过检测PLGF水平(
参考值为100pg/mL)可以鉴别区分出胎盘源性的子痫前期。
5 采取合理措施降低子痫前期发生风险
早中
孕期评估子痫前期的发生风险,对高危人群通过服用
低剂量阿司匹林和补充钙质等方法可使子痫前期平均发生风险大大降低。
胎盘发育不良容易引起早发型子痫前期,进而引发早产,孕34周前要考虑促胎肺成熟和抑制宫缩。通过对PLGF水平进行定量评估:PLGF≧100pg/ml提示胎盘功能正常;PLGF<100pg/ml提示胎盘功能不全,需要支持胎盘灌注的治疗。PLGF<12pg/ml提示严重胎盘功能不全,强烈预示14天内早产。如果治疗干预延缓了早产的发生,胎盘功能改善时PLGF水平加速上升。通过监测PLGF水平可评估早产治疗后胎盘功能改善的效果。
宫内生长受限和天生小样儿在体重上表现一样,都低于正常妊娠胎儿,使用胎盘生长因子(PLGF)可以区分
胎盘源性的宫内生长受限。天生小样儿和正常胎儿体内PLGF水平正常升高,而宫内生长受限胎儿PLGF水平显著低于正常妊娠人群参考值5
百分位(20-23周参考值为60 pg/mL,24-31周参考值为130 pg/mL,32-35周参考值为70pg/mL)。