开元元年（713年），
唐玄宗任命裴耀卿为长安令。当时，
长安县实行配户和市法，以官府名义按户征购财物，百姓深受其苦。裴耀卿到任后，改征豪富之家，并预先支付钱款，杜绝奸邪欺瞒的弊病。他在长安任职二年，宽严得当，离任后受到百姓怀念。
开元十三年（725年），裴耀卿担任
济州刺史。不久，唐玄宗封禅
泰山，路经济州。裴耀卿在
正税外临时加税，但是处置得当，既接待了皇帝，也没有过重剥削百姓，得到唐玄宗的赞赏。此后，裴耀卿历任
宣州刺史、
冀州刺史、
户部侍郎。
开元二十年（732年），信安王
李祎率军攻打
契丹。裴耀卿作为李祎的副将，携带二十万匹绢帛前往
奚族部落，赏赐立功
奚官。他认为番族见利忘义，必会对自己加以劫掠，于是命部下提前出发，分道同时前去，只用一天时间便把全部财物发送完毕。当时，突厥、
室韦等族果然在交通要道上伏兵拦截，但裴耀卿早已返回。
开元二十一年（733年），关中久雨，长安发生饥荒。唐玄宗准备移驾洛阳，特意召见时任京兆尹的裴耀卿，询问赈灾之策。裴耀卿分析当前形势，建议疏通
漕运，征调
江淮粮赋，以充实关中。唐玄宗对此非常赞同。十月，裴耀卿被任命为黄门侍郎、
同中书门下平章事，并充任江淮河南
转运使。
开元二十二年（734年），裴耀卿升任侍中。当时，他沿
黄河建置河阴仓、集津仓、三门仓，征集天下
租粮，由
孟津溯河西上，三年时间便积存粮米七百万石，省下运费三十万缗。有人劝他将省下的钱财交给皇帝，以表明功劳。裴耀卿却奏请唐玄宗，将这笔钱款充作官府的
和市费用。
开元二十四年（736年），
李林甫告发
中书侍郎严挺之徇私枉法，
中书令张九龄却为
严挺之辩护。唐玄宗认为
张九龄结交朋党，罢去他的宰相之职。裴耀卿与张九龄交好，素受李林甫的嫉恨，也因此事牵累，被免去相位，改任尚书
左丞相（虚职），封赵城侯。
开元二十五年（737年），夷州刺史杨浚因
贪赃被判为死罪。唐玄宗为他减刑，命杖打六十，流放古州。裴耀卿进谏道：“刺史、县令是一方
父母官，受到民俗风化的瞻望，当众受辱，不符合尊敬官长、树立风气的宗旨。如今正值盛夏，若受杖刑，则必九死一生。请陛下停止杖刑。”唐玄宗同意了他的请求。
开元二十八年（740年），唐玄宗为嘉奖
盖嘉运击败
突骑施之功，任命他为河西
陇右节度使，让他抵御
吐蕃。盖嘉运却依恃战功，日夕宴饮，不及时赴任。裴耀卿进谏道：“盖嘉运虽然精劲勇烈，但骄傲自大，不足以成事。如今盛秋正是加强边防之时，盖嘉运却沉溺于酣饮，自以为无事，陛下不可不加以注意。若不能调换将帅，那就应下诏严命，督促他限期到任。”唐玄宗选择催促盖嘉运赴任。后来，盖嘉运果然无功而回。
天宝二年（743年）。裴耀卿病逝，终年六十三岁，追赠太子
太傅，谥号文献。
裴耀卿曾上表朝廷，认为
封禅如若扰民就不算完满成功。
东封结束后，唐玄宗在
宋州宴请随驾官员，对宰相
张说盛赞三位地方官，其中便有裴耀卿。唐玄宗还将裴耀卿的表文带在身边，提醒自己要爱护百姓。
刘昫：
魏知古、
卢怀慎、
源乾曜、
李元纮、
杜暹、
韩休、裴耀卿，悉蕴器能，咸居宰辅。或心存启沃，或志在荐贤，或出爱子为外官，或止屯田于关辅，或不受蕃人之赂，或坚劾伯献之奸，或广漕渠以充国用：此皆立事立功，有足嘉尚者也。
郑日奎：漕运事始于秦，详于汉。然于时转输之粟，止山东河北而已，未尝远及江淮也。唐都关中，以地狭费繁，于是岁漕东南之粟，以给京师。
永徽以后，渐致增多，江淮漕运，于斯称剧。顾始终三百年间，治漕称善者，前惟裴耀卿，后惟
刘晏，然晏实祖述耀卿而增美者也。
《
全唐文》收录有其文14篇：《论夷州刺史杨浚决杖表》、《请行礼乐化导三事表》、《贺平奚契丹表》、《贺献长春酒方表》、《请以讲读尚书周易道德庄列宣付史官奏》、《请减宁王圹内食味奏》、《复手敕论外族服制奏》、《定舅母堂姨舅服制奏》、《论盖嘉运疏》、《请置武牢洛口等仓疏》、《请缘河置仓纳运疏》、《京师饥请广漕运疏》、《皇太子衣服称谓议》、《
太子宾客赠太子太师窦希球
神道碑》。