至正二十六年（公元1366年），韩政率军征讨李济。当时，李济据守
濠州（今安徽
凤阳），名义上是
张士诚部属，实则采取观望态度。朱元璋曾命
李善长写信招降，未得答复，便命韩政率指挥
顾时攻打濠州。韩政利用云梯、炮石四面围攻，最终逼降李济，将其送往
应天府（今江苏
南京）。后来，韩政又随
徐达攻打安丰（今安徽
寿县），扼守四门，并利用地道攻入城中，逼得元将忻都、竹贞、
左君弼弃城而逃。他率军追击四十余里，生擒忻都而回。不久，竹贞又率军来援，与韩政战于南门外，再次大败而逃。
吴元年（1367年），韩政随徐达平定
张士诚。同年末，韩政又随
徐达北伐，逼降梁城守将卢斌，并分兵扼守黄河，断绝山东的援军，使得大军顺利攻取
益都（今山东
青州）、
济宁、
济南。他又随破
东平，战绩突出，被改授为山东行省平章政事。
洪武元年（1368年），朱元璋建立
明朝，是为
明太祖。韩政与徐达会师
临清，奉命守卫
东昌。同年八月，徐达攻破大都（今北京），灭亡元朝，又命韩政分兵守卫
广平、
顺德（今河北
邢台）、
滕州等地。韩政讨平
赵元吉叛乱，平定
武安县天囹寨。
洪武二年（1369年），韩政平定广平诸山寨，招降白土三十六寨，又移镇
彰德（今河南
安阳），攻破蚁尖寨。不久，韩政奉调征讨
陕西，后回师守御
河北。
洪武三年（1370年），明太祖大封功臣。韩政被封为开国辅运推诚宣力武臣、
荣禄大夫、
柱国、东平侯，食实禄一千五百石，获赐
铁券，子孙世袭。后来，韩政先后镇守山东、河北。他招抚流民，使得百姓恢复旧业。
洪武五年（1372年），韩政随左副将军
李文忠征伐北元，直捣
应昌，兵至
胪朐河。李文忠继续深入，命韩政留守胪朐河保护辎重。大军班师后，明太祖命韩政巡视
河南、陕西，后又让他随信国公
汤和到临清练兵。
洪武二十六年（1393年），
蓝玉案爆发，韩政之子韩勋受牵连被杀，世袭的东平侯爵位被废除。
明太祖大封功臣时，认为有七个人在天下形势未明时没有采取观望态度而主动归附，因此将七人都封为侯爵。这七个人是韩政、
曹良臣、
杨璟、
陆聚、
梅思祖、
黄彬、
胡美。
韩政投奔朱元璋以来，随军南平张士诚，北伐元朝，其中以攻元之功最多，在攻打安丰一战中，巧挖地道以克安丰，降服梁城守军、白土等三十六寨，扼守黄河，攻拔蚁尖寨，为徐达北伐的成功和明王朝的统一和建立作出了贡献。明朝建国后，又随李文忠北伐大元，镇守河北，安抚流民，为明王朝初期边境的稳定作出了贡献。
张廷玉《明史》：至若
华云龙、
张赫、
吴复、
胡海之属，或威著边疆，或功存海运，搴旗陷阵，所向皆摧。揆之前代功臣，何多让焉。而又皆能保守禄位，以恩礼令终，斯其尤足嘉美者欤。