泰始元年十二月十七日(266年2月8日),司马楙的堂兄
司马炎受惮登基,建立
西晋政权,是为
晋武帝。晋武帝继位后,封司马楙为东平王,食邑三千零九十七户。后来,司马楙入朝担任
散骑常侍、
尚书。
司马楙善于
阿谀奉承,曲意事奉太傅
杨骏。
元康元年(291年)三月初八日,杨骏遭到诛杀,司马楙依法该判死罪,因与东安公
司马繇关系好,而没有获罪。不久,司马楙升任
大鸿胪,加任
侍中。同年三月十九日,朝廷任命司马楙为抚军大将军。司马繇想要独揽朝政,但与汝南王
司马亮不和。三月二十七日,司马亮以司马繇讨伐杨骏不坚决为由,免去司马繇和司马楙等人的官职,打发司马楙前往所封国。司马楙于是经营财货,奢侈超越制度。
永宁元年(301年),赵王
司马伦篡位,征召司马楙回朝。当时各诸侯王都纷纷起兵讨伐司马伦,司马伦任命司马楙为
卫将军、都督诸军事。同年,司马伦兵败被杀,司马楙遭到免官。齐王
司马冏辅佐朝政时,司马繇又任
仆射。同年八月,司马冏推举司马楙担任
平东将军、都督徐州诸军事,镇守
下邳。成都王
司马颖辅佐朝政时,提拔司马楙为卫将军。
晋惠帝
司马衷北征时,任命司马楙为
车骑将军,都督职务依旧,派他率军奔赴邺城。荡阴之战中,东海王
司马越跑到下邳,司马楙不接纳他,司马越于是回到自己的封国。晋惠帝巡视西部后,司马越聚集军队准备迎接晋惠帝,司马楙很是恐惧。长史
王修献策说:“东海王在宗室中地位重要,如今将要做出义举,公应该把徐州授给他,这是克制谦让的美事。”司马楙采纳
王修建议,于是自认秉承皇帝旨意都督兖州刺史、车骑将军,上表报告晋惠帝。当时晋惠帝在长安,派遣使者刘虔前去授职。
司马楙担心兖州刺史
苟晞不避让自己,于是派给刘虔士兵,让他以诏书的名义诛杀苟晞。苟晞当时已经辞去官职,司马楙在州中不断地寻求苟晞,郡县无法忍受他的命令。范阳王
司马虓派苟晞回到兖州,调任司马楙为都督青州诸军事。司马楙不接受命令,背着山东诸侯,与豫州刺史刘乔相互勾结。司马虓派遣部将田徽攻打司马楙,司马楙兵败,逃回自己的封国。晋惠帝回到洛阳后,司马楙前往宫中,向晋惠帝承认自己的错误。
司马越出任豫州牧时,留下世子
司马毗及其同党何伦访察设置在宫内的官署。司马楙说服晋怀帝讨伐司马越,于是纠集众人袭击何伦,但没能成功。晋怀帝却归罪于司马楙,司马楙逃奔流窜才免于一死。
永嘉五年(311年)三月,司马越死后,司马楙才出来。同年六月,
汉赵皇帝
刘聪率军攻陷洛阳(今河南洛阳),晋怀帝在逃往
长安途中被俘,司马楙与众多宗室、大臣一同遇害。