氨基苷类(aminoglycosides)抗生素是由二个或三个
氨基糖分子和一个非糖部分称
苷元的氨基环醇通过醚
键连接而成,分为天然和半合成两大类。天然来源的包括由
链霉菌属培养液中提取获得的
链霉素、
卡那霉素、
妥布霉素、
新霉素、
大观霉素等,由
小单孢菌属培养液中提取获得的
庆大霉素、
西索米星、小诺米星等。人工半合成的主要有
阿米卡星、
奈替米星等。
抗生素后效应(post antibiotic effect,
PAE):指细菌与一定浓度的抗生素接触后,当抗生素浓度下降至低于
MIC或消失时,其对细菌生长仍有持续性
抑制效应。氨基苷类抗生素对革兰阴性杆菌和阳性球菌有明显的抗生素后效应。
该类抗生素是
杀菌药,对细菌的主要作用机制是抑制细菌
核糖体循环中的多个环节,包括抑制70S始动复合物的形成;选择性地与30S
亚基上的靶
蛋白结合,诱导错误匹配,合成异常无功能的
蛋白质;阻止
终止密码子与
核蛋白体结合,使已合成的
肽链不能释放,并阻止
70S核糖体解离,造成细菌体内
核糖体耗竭,从而阻碍细菌的
蛋白质合成。另外,还可通过离子
吸附作用附着于细菌表面而造成胞膜缺损,胞
膜通透性增加,胞内
钾离子、
核苷酸、酶等重要物质外漏而导致细菌死亡。
由于该类抗生素是强极性化合物,
脂溶性很小,故口服胃肠不吸收或很少吸收(<10%),血药浓度低,仅作胃肠消毒用,而常作
肌内注射和
静脉滴注。该类抗生素除
链霉素外,与
血浆蛋白结合很少,结合率低于10%。多数主要分布于
细胞外液,胞内浓度较低,但在肾皮质,内耳内、外
淋巴液内可有高浓度蓄积。原形由
肾小球滤过排泄,
尿药浓度约为血药峰浓度的25~100倍,
肾功能衰竭时应注意调整剂量及时间。
包括前庭
功能障碍和听
神经损伤。其中,前庭功能损害表现为
眩晕、恶心、呕吐、
眼球震颤和
平衡障碍,其
发生率依次为
新霉素>
卡那霉素>
链霉素>
西索米星>
庆大霉素>
妥布霉素>
奈替米星。对听神经损伤表现为
听力减退或
耳聋,其发生率依次为新霉素>卡那霉素>
阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。需注意只能经仪器监测显示的“亚临床
耳毒性”反应。耳毒性发生机制与高浓度的药物阻碍了内耳
柯蒂氏器内、外
毛细胞的
糖代谢和能量利用,导致
细胞膜Na+-K+-
ATP酶功能障碍,使毛细胞受损有关。
为防止和减少耳毒性的发生,应用本类抗生素时应经常询问患者是否有
耳鸣、眩晕等早期症状,并进行听力监测。应避免同时使用有耳毒性的药物(
呋塞米、
依他尼酸、
红霉素、
甘露醇、
镇吐药、
顺铂等),也应避免与能掩盖其耳毒性的
苯海拉明、
美克洛嗪、布可力嗪等
抗组胺药合用,并注意
给药剂量,最好监测治疗剂量的
血药浓度,使血
药峰浓度不超过12mg/L,
谷浓度不高于2mg/L。
肾毒性的发生是由于本类药物主要经
肾排泄和在
肾皮质内蓄积的关系,主要损害
近曲小管上皮细胞,中毒初期表现为尿浓缩困难,随后出现
蛋白尿、
管型尿,严重者可发生
氮质血症及无尿等,其发生率依次为新霉素>妥布霉素>庆大霉素、奈替米星、阿米卡星>链霉素肾毒性很低。
可引起心肌抑制、血压下降、
肢体瘫痪和呼吸衰竭,与剂量及
给药途径有关,常见于大剂量
腹膜内或胸膜内应用后,偶见于肌内或
静脉注射后。其发生率依次为妥布霉素>庆大霉素>阿米卡星、卡那霉素>链霉素>新霉素>奈替米星。原因可能是药物与
钙离子络合,或与钙离子竞争,抑制
神经末梢释放
乙酰胆碱并降低
突触后膜对乙酰胆碱的
敏感性,使神经肌肉接头处传递阻断。
肾功能减退、
血钙过低、同时使用肌松剂、
全身麻醉药时易发生,
重症肌无力患者尤易发生。
葡萄糖酸钙和
新斯的明能翻转这种阻断。氨基苷类抗生素不主张静脉给药,以免因血药浓度骤然升高,引起
呼吸骤停而死亡。
链霉素治疗时常可出现前庭功能损害,少数患者可出现
迟发性或进行性
听神经损害,
听力下降甚至
永久性耳聋。还可发生
过敏性休克,通常于注射后10 min内突然出现,发生率虽较青霉素少,但
死亡率却很高。因此,注射前
应作皮试,阴性者才能用药。对肾脏的毒性虽为氨基
苷类中最轻者,但
肾功能不全者仍应慎用。
庆大霉素对革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌具有抗菌作用,是治疗各种
革兰阴性杆菌感染的主要
抗菌药,在氨基苷类中为首选药,主要用于:
①与广谱
半合成青霉素类或
头孢菌素类抗生素联合用于治疗严重革兰阴性杆菌感染,或病因未明的革兰阴性杆菌
混合感染;
②与
羧苄西林合用,用于铜绿假单胞菌所致的严重感染,但两药不可同时混合滴注,因后者可使庆大霉素的活力降低;
⑥用于
眼科、皮肤科、耳鼻喉科和
外科的
局部感染,但因可致光敏感反应,大面积应用易致吸收毒性,故少作局部应用。
抗菌作用与庆大霉素相似,但铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强2-5倍,而且对庆大霉素耐药者仍有效。主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染,但一般
不作为首选药。对
铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者,以妥布霉素为宜。
是
抗菌谱最广的氨基苷类抗生素,其突出优点是对许多肠道革兰阴性菌和铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定,故对一些耐常用氨基苷类的菌株(包括铜绿假单胞菌)所致感染仍然有效,为治疗此类感染的首选药物,与羧苄西林或
头孢噻吩合用,治疗
中性粒细胞减少或其他
免疫缺陷者感染,疗效满意。与
β-内酰胺类有协同作用。
其显著特点是对多种氨基苷类钝化酶稳定,因此对
MRSA及对常用氨基苷类
耐药菌有较好抗菌活性。临床用于
敏感菌所致的严重感染,但不用于非复杂性、初发的、其他安全有效口服
抗菌药物能
有效控制的
尿路感染。其耳、肾毒性均较低,但不可任意加大剂量或延长疗程。若每日剂量>6 mg/kg或疗程长于15天,则有可能发生耳、肾毒性。