秦庄襄王元年（公元前249年），蒙骜担任将领，奉命率军攻打
韩国，韩国割让
成皋（今
河南省
荥阳市）、巩二城给秦国，秦国设置
三川郡（治今河南省
洛阳市）。而《史记·
蒙恬列传》则记载，是蒙骜夺取韩国的
成皋、荥阳（今河南省荥阳市）二城而设置三川郡。秦国设置三川郡后，其疆界到达
魏国的都城
大梁（今河南省
开封市）。
秦庄襄王二年（公元前248年），秦庄襄王派蒙骜率军攻打
赵国，平定太原。
秦庄襄王三年（公元前247年），蒙骜率军攻克魏国的
高都（今
山西省
晋城市）、
汲县。继而攻打赵国的
榆次（今属山西省）、新城（今山西省
朔州市）、
狼孟（今山西省
阳曲县），一共夺取三十七座城池（《史记·蒙恬列传》记载为秦庄襄王二年）。同年，魏国的信陵君
魏无忌率领燕、赵、韩、楚、魏五国联军攻打秦国，在
黄河以南打败秦军，击退蒙骜，于是魏无忌等军解兵撤离。
秦始皇元年（公元前246年），
秦王政（即秦始皇）即位，任用
吕不韦为丞相，
李斯为
舍人，蒙骜和
王齮、
麃公等为将军。同年，秦国攻占赵国的
晋阳（今山西省太原市）。不久晋阳反叛秦国，蒙骜率军平定叛乱。
秦始皇三年（公元前244年），蒙骜攻打韩国，夺取十三座城池。同年十月，蒙骜攻打
魏国的氏篸、有诡二城。
秦始皇四年（公元前243年），
魏无忌去世。秦始皇五年（公元前242年），秦王政得知魏无忌去世的消息后，于是派蒙骜再次率军攻打魏国。蒙骜夺取魏国的
酸枣（今河南省
延津县西南）、燕（今河南省延津县东北）、虚（今河南省延津县东）、
长平（今河南省
西华县）、
雍丘（今河南省
杞县）、山阳（今河南省
焦作市）等二十座城池，设置为
东郡（治濮阳，今河南省
濮阳市）。
应侯
范雎失去封邑原韩地的
汝南。秦昭襄王对范雎说：“贤卿丧失自己的封地汝南以后，是不是很难过呢？”范雎回答说：“臣并不难过。”秦昭襄王说：“为什么不难过？”范雎说：“梁国有一个名叫
东门吴的人，他的儿子虽然死了，可是他并不感到忧愁，因此他的管家就问他：‘主人你疼爱儿子，可以说是天下少见，现在不幸儿子死了，为什么不难过呢？’
东门吴回答说：‘我当初本来没儿子，没儿子时并不难过；现在儿子死了等于恢复没儿子时的原状，我为什么难过呢？’臣当初只不过是一个小民，当平民的时候并不忧愁，如今失去封地汝南，就等于恢复原来平民身份，我又有什么好难过的呢。”
秦昭襄王不信，于是就对蒙骜说：“如果有一个城池被敌人围困，寡人就会愁得寝食不安，可是范雎丢了自己的封土，反而说自己毫不难过，寡人认为他这话不合情理。”蒙骜说：“让我去了解一下，到底是怎么回事！”
蒙骜就去拜会
范雎说：“我想要自杀。”范雎很惊讶的说：“将军你怎么能说这种话呢？”蒙骜回答说：“君王拜阁下为师，全天下的人都知道这件事。现在我蒙骜侥幸成为秦国将军，眼看弱小的韩国竟敢违逆秦国夺走阁下的封土，我蒙骜还有什么脸活着？还不如早点死了好。”范雎赶紧向蒙骜答拜说：“我愿意把夺回汝南之事托付您。”于是蒙傲就把范睢的话告诉秦昭襄王。从此每当范雎谈论到韩国，
秦昭襄王就不想再听，认为他是在为夺回汝南而谋划。