突触核蛋白（synuclein）是中枢神经系统突触前及核周表达的蛋白质。

α-突触核蛋白是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关，是路易小体的主要成分。

它的结构很大程度上依赖于其所处的细胞内环境，并且会表现出不同的结构如单体、寡聚体、原纤维和纤维等，病理状态下的突触核蛋白容易聚集形成不溶性的纤维蛋白沉淀，最终导致神经细胞死亡。人类基因学的研究证明了α-突触核蛋白基因突变在家族性的帕金森病中的主要致病地位，并且α-突触核蛋白的聚集有类似朊蛋白样的在细胞间传播的特点。

突触核蛋白最初于1988年由Maroteaux等利用纯化的抗胆碱能囊泡抗体在电鲟体内发现，并且确定其分布在神经突触前末梢和核周，同样突触核蛋白也在阿尔滋海默病的老年斑块内发现，但没有β-淀粉样蛋白含量高，突触核蛋白的中间部分（aa61-65）被命名为非β-淀粉样结构（NAC）。至今人们共发现三种突触核蛋白分别命名为α、β、γ，其中只有α-突触核蛋白含有NAC结构域并参与路易小体的形成，α-突触核蛋白的基因点突变和扩增都可以造成家族性帕金森病的发生，迄今人们已经发现五个位点分别为A53T、A30P、E46K、G51D和H50Q。

α-突触核蛋白的功能多样，可能参与到突触结构的维持、神经的可塑性、学习、记忆、发生、细胞粘附、磷酸化、细胞分化以及多巴胺的摄取调控等许多方面。

病理状态下的α-突触核蛋白形成β片层样结构加速聚集，并且抵抗泛素化蛋白酶体的降解，因此对α-突触核蛋白的结构和功能的研究对理解帕金森等神经突触核蛋白病的发病机制将会有很大的帮助。

α-突触核蛋白是位于4q21-22SNCA基因编码的一个小分子蛋白质，分子量为19kDa,由140个氨基酸构成，可以分成三个部分：

氨基端:

(aa 1~60)包含了5个家族性帕金森病的突变位点以及高度保守的11个氨基酸中组成的KTKEGV 7模体重复序列，易形成两性α螺旋类似载脂蛋白的脂质结合区域，是介导α- 突触核蛋白与脂质膜结合的区域;

中部：

NAC区(aa 61~95)的疏水区域易形成β片层结构，在体外极易聚集且可促进全长α-突触核蛋白的聚集;

羧基末端(aa 96~140)

富含酸性氨基酸和脯氨酸，带有大量负电荷，具有较强的亲水性，其中有三个保守的酪氨酸残基被认为是α、β突触核蛋白的标志。

生理状态下的α-突触核蛋白通常被认为是舒展的可溶性结构，Burre等发现重组的和小鼠脑中分离出的α-突触核蛋白为无固定结构的单体，并且有自发聚集的倾向；而Bartels发现在非变性条件下从神经和非神经细胞中分离出来的内源性α-突触核蛋白大部分为大约58kDa的四聚体折叠结构。

抑制磷脂酶D2的活性：

Jenco等在体外研究发现牛脑中含有一种热稳定因子能够抑制磷脂酶D2的活性，最后证明该因子为与α、β突触核蛋白混合结构的同系物；磷脂酶D2能够催化卵磷脂的水解并且表现出调节细胞骨架的重组和质膜的内吞，因此α-突触核蛋白可以影响细胞膜的结构和稳定性。

抑制多巴胺神经递质的释放：

Abeliovich等证实α-突触核蛋白基因敲除的小鼠黑质在成对电刺激条件下多巴胺释放量增加，而小鼠的生理活动不受影响，并且大脑的神经元结构保持完整，但α-突触核蛋白可能在病理条件下发挥保护作用。

与synphilin-1蛋白结合：

Engelender等运用酵母双杂交技术发现synphilin-1蛋白能作为调节分子将α-突触核蛋白锚钉在参与囊泡转运和细胞骨架功能的蛋白分子上面；synphilin-1蛋白是一个90kDa的胞内蛋白质，含有ANKYRIN样重复单位、一个螺旋结构域和可能的ATP/GTP结合位点；Kawamata等利用荧光共振能量转移（FRET）技术证明α-突触核蛋白的C末端与synphilin-1的C末端紧密连接，而它们的N末端之间的连接作用较弱。

调节突触膜的囊泡释放：

Murphy等利用反义寡核苷酸技术干扰体外培养的原代小鼠海马神经元α-突触核蛋白基因的表达，发现神经突触末端释放池内的囊泡数量减少，表明α-突触核蛋白可以影响突触囊泡的释放。

脂肪酸连接蛋白样作用:

Sharon等发现α-突触核蛋白能够转运自由脂肪酸往返于神经元的水相和膜磷脂成分之间，因此推测α-突触核蛋白可能是脂肪酸连接蛋白家族的一个成员。

伴侣蛋白样作用：

Kim等发现α-突触核蛋白能够表现出类似伴侣蛋白样作用防止谷胱甘肽硫转移酶（GST）和醛缩酶在受热的条件下发生沉淀，并且还能防止二硫苏糖醇（DTT）诱导α-乳白蛋白和小牛血清蛋白的沉淀，这可能与α-突触核蛋白能够与发沉降过程中的蛋白质的亲水性结构域结合并稳定其结构不被破坏。

抗细胞凋亡作用：

Alves da Costa等发现与模拟转染的TSM1型神经元对照，野生型的α-突触核蛋白能够显著地减弱三种不同的细胞凋亡诱导剂星孢菌素、依托泊苷和神经酰胺C2对胞内半胱天冬酶（caspase）的激活，同样这可能与α-突触核蛋白的伴侣样蛋白作用有关；Ostrerova等也发现α-突触核蛋白的结构和功能同14-3-3蛋白类似，具有与PKC、BAD、ErK等参与细胞凋亡控制的蛋白相互作用。

协助SNARE复合体：

SNARE复合体在囊泡与细胞膜的融合的过程中起着重要的作用，它包括两个成分v-SNARE（VAMP）位于囊泡上，t-SNARE(syntaxin,SNAP-25)位于突触前膜,两者相互配对并形成稳定的SNARE复合体，在复合体的形成过程中，释放出来的能量将囊泡与突触前膜拉近，而半胱氨酸铰链蛋白-α（CSPα）对协助SNARE复合体的聚合起着关键的作用，Chandra等发现提高α-突触核蛋白的表达可以减轻CSPα缺乏小鼠的神经末梢突触前膜的退变；Burré等随后也证实了α-突触核蛋白能够通过囊泡相关膜蛋白2（VAMP2）与SNARE复合体直接结合并促进其聚合。

参与学习记忆：

Kokhan等证实α-突触核蛋白基因敲除的小鼠在主动和被动回避试验、Morris水迷宫试验当中的得分均比正常对照组要低，鉴于α-突触核蛋白也在海马回内高表达，因此α-突触核蛋白可能通过调节突触的可塑性方面影响动物的学习记忆能力。

错误折叠:

研究发现α-突触核蛋白正常、错误折叠及其寡聚化之间存在动态平衡，当这种平衡被打破后原纤维迅速聚集成大分子、不溶性的细纤维；α-突触核蛋白在不同的影响因素下会表现出许多种形态，包括舒展态、溶解前球型态、α-螺旋态（膜结合），β-片层态、二聚体态、寡聚体态、以及不可溶的无定型态和纤维态；α-突触核蛋白的点突变导致的结构改变、胞内含量的增加、大量蛋白分子的堆积、结构序列的截短、胞内阴离子及盐类的浓度（PH值的改变）、神经毒性分子（重金属，有机溶剂，一氧化碳，MPTP,杀虫剂和除草剂）、翻译后的修饰（氧化，磷酸化和硝基化）等等都可以促进α-突触核蛋白聚集形成难溶纤维；当前认为寡聚态的α-突触核蛋白最具有细胞毒性。

降解异常：

泛素蛋白酶体系统（UPS）和自嗜溶酶体系统（ALP）是细胞内最重要的两个清除异常折叠或老化的蛋白质的机制；其中UPS选择性降解胞内短半衰期、胞膜蛋白、异常折叠以及受损的蛋白质，帕金森病的两个家族性基因突变Parkin和UCHL1均为影响UPS的功能导致异常α-突触核蛋白的不到有效降解而堆积形成路易小体，而ALP途径为UPS受损后的一个代偿降解方式；Cuervo等发现病理性突变的A53T和A30Pα-突触核蛋白能够抑制溶酶体的摄取，干扰自身和其他蛋白的降解。

阻断内质网到高尔基体的囊泡转运：

内质网相关降解（ERAD）为胞内蛋白质质量控制系统，它能保证异常蛋白质不能通过细胞分泌途径，主要通过内质网选择性将错误折叠或者变性的蛋白质运送到胞质中的蛋白酶体进行降解；当蛋白酶体功能障碍时α-突触核蛋白的聚集同样可以影响到内质网，造成内质网压力；Cooper等发现表达α-突触核蛋白基因的酵母菌早期会出现内质网到高尔基体囊泡转运的障碍，而提高Rab1的表达可以抵抗α-突触核蛋白在PD动物模型中造成的多巴胺能神经损伤。

损害线粒体：

Nakamura等发现在哺乳动物的多种细胞中过量表达α-突触核蛋白可以造成线粒体的裂解，而在胞内的其他细胞器的形态变化很小（如高尔基复合体），α-突触核蛋白不抑制线粒体的融合而表现出促进其分裂，并且不依靠线粒体分裂时需要的主要分裂蛋白Drp1；另外过量表达的α-突触核蛋白能够与线粒体的内膜结合，抑制线粒体复合体Ⅰ、Ⅸ的功能并增加自由基的释放，而突变型的A53Tα-突触核蛋白比野生型的作用更强。

扰乱细胞骨架：

α-突触核蛋白能够通过激活糖原合成酶-3β（GSK-3β）或其他激酶使微管稳定蛋白（tau蛋白）过度磷酸化，同时α-突触核蛋白也能直接结合完整的多聚化微管或者它的α、β单体，这样的相互作用扰乱了细胞骨架并且进一步导致更多的寡聚态α-突触核蛋白形成，造成恶性循环；与α-突触核蛋白相似，富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）另一个帕金森病家族基因，也能通过GSK-3β或Ste20激酶磷酸化tau蛋白，或者直接使β-微管亚单位磷酸化影响微管的稳定。

朊蛋白样传播

：α-突触核蛋白能够通过非经典的途径分泌到细胞外，该途径不依靠内质网和高尔基体，但是需要囊泡的转运；在体液（脑脊液、血液、唾液）和细胞外液中均能检测到α-突触核蛋白的存在。排入到细胞外的α-突触核蛋白能够促使小胶质细胞和星形胶质细胞的内吞发生炎症反应，Luk等发现在野生型小鼠的一侧纹状体内注入纤维态的α-突触核蛋白能够导致解剖上相邻的区域内细胞间病理性α-突触核蛋白和路易小体样内含物的形成，最终导致黑质致密部多巴胺神经元的丧失和运动障碍的出现；Kordower等将胎儿的多巴胺能神经元移植到帕金森病人的纹状体内，过一二十年后经神经病理检查可以发现路易体病变的形成。

自从1997年人们发现α-突触核蛋白与家族性帕金森病基因（SNCA）突变和路易小体的主要成分有关以来，它在帕金森病中的分子发病机制中就成为了焦点，随后关于α-突触核蛋白的结构、功能、致病机制的研究越来越全面和深入；

而对帕金森病的治疗手段相当有限，只能改善症状而不能阻止疾病的进展；鉴于α-突触核蛋白为帕金森病发病中的中心环节，开发出针对减少其合成、分泌、聚集以及增加清除致病性寡聚体的治疗方式成为当前攻克帕金森病的最具前景的手段，比如运用小干扰RNA（miRNA）减弱SNCA基因的表达、抑制SNCA基因的启动子、增强自嗜和蛋白酶体的功能、促进α-突触核蛋白与伴侣蛋白的结合 、减少转录后的修饰、稳定自由状态下的α-突触核蛋白等等；

当然，对α-突触核蛋白的致病机制更详细的了解将会提供更多的治疗方向和前景。