作用类别
大环内酯类抗微生物药
成分
本品主要成份为阿奇霉素。
化学名称:(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-
二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己
吡喃糖基)氧]-2-
乙基-3,4,10-三羟基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(
二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环
十五烷-15-酮
二水合物分子量 :785.03
无水物分子量: 749.00
性状
本品为白色或类白色胶囊型
薄膜衣片,片上有“ZTM 250”或“ZTM 500”字样刻痕。本品含
阿奇霉素二水合物,相当于250mg或500mg阿奇霉素。
适应症
本品适用于敏感细菌所引起的下列感染:
支气管炎、
肺炎等
下呼吸道感染;皮肤和
软组织感染;
急性中耳炎;
鼻窦炎、
咽炎、
扁桃体炎等
上呼吸道感染(
青霉素是治疗化脓性链球菌咽炎的常用药,也是预防
风湿热的常用药物。阿奇霉素可有效清除口咽部链球菌,但目前尚无阿奇霉素治疗和预防风湿热疗效的资料)。
阿奇霉素可用于男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性
生殖器感染。阿奇霉素亦可用于由非
多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的
软下疳(需排除
梅毒螺旋体的合并感染)。
规格
0.25g(25万单位)。
用法用量
阿奇霉素应每日
口服给药一次,整片吞服,可与食物同时服用。以阿奇霉素片剂治疗各种
感染性疾病,其疗程及使用方法如下:
对沙眼衣原体、杜克嗜血杆菌或敏感淋球菌所致的性传播疾病,仅需单次口服本品1000mg。
对其他感染的治疗:
总剂量1500mg,每日一次服用本品500mg共三天。或总剂量相同,首日服用500mg,第二至第五日每日一次口服本品250mg。
轻、中度肾功能不全者(
肾小球滤过率为10-80ml/min)不需要调整剂量,严重肾功能不全者(肾小球滤过率<10ml/min)(见【注意事项】和【
药代动力学】)。
轻中度
肝功能不全患者,本品的用法与用量同肝功能正常者。
不良反应
虽然不能确定所有事件均是由阿奇霉素引起的,但我们仍在此报告了在临床试验期间及产品上市后的报告中所收集到的所有
不良事件。
在临床试验中观察到下列不良事件:
[u]血液和
淋巴系统异常:[/u]临床试验中偶见
一过性的
中性粒细胞减少症,但无资料表明与阿奇霉素有关。
[u]耳和迷路异常:[/u]部分患者服用阿奇霉素后曾出现听力损害包括听力丧失、
耳鸣和/或
耳聋。椐调查研究表明这种现象与患者持续大剂量使用本品有关,通过对这些患者的随访,发现大多数患者的听力可恢复。
[u]胃肠道异常:[/u]恶心,呕吐,腹泻,稀便,腹部不适(疼痛或痉挛),
胃肠胀气。
[u]肝胆系统异常:[/u]肝功能异常。
[u]皮肤和
皮下组织异常:[/u]包括
皮疹以及血管性水肿在内的
过敏反应。
上市后,在使用本品过程中报告的其他不良事件包括:
[u]
免疫系统异常:[/u]过敏反应(罕有致死)(参见【注意事项】)。
[u]精神异常:[/u]攻击性反应,
神经质,焦虑不安,忧虑。
[u]
神经系统异常:[/u]
头晕,
惊厥(与其它大环内酯类相似),
头痛,活动增多,
感觉异常,
嗜睡,
昏厥。罕有味觉/
嗅觉倒错和/或缺失的报道。但用药是否相关,尚未明确。
[u]心脏系统异常:[/u]
心悸和心律失常,包括室性
心动过速(和其它大环内酯类一样)均有报道;罕有报道
QT间期延长和尖端扭转型心动过速。但尚未证实与阿奇霉素有关(参见【注意事项】)。
[u]胃肠道异常:[/u]呕吐/腹泻(罕有脱水者),
消化不良,便秘,
伪膜性肠炎,
胰腺炎,舌变色罕见(罕见)。
[u]肝胆系统异常:[/u]曾有报道阿奇霉素引起肝炎和
胆汁郁积性
黄疸,偶尔引起肝坏死和肝衰竭,但罕有致死者,
因果关系尚未确定。
[u]皮肤和皮下组织异常:[/u]
过敏性反应如
瘙痒,皮疹,光过敏,水肿,
荨麻疹,血管性水肿。罕见的严重皮肤反应如
多形性红斑,Stevens-Johnson综合症及中毒性上皮溶解坏死等曾有报道。
[u]肾脏和
泌尿生殖系统异常:[/u]
间质性肾炎及急性衰竭。
[u]一般异常和输注部位异常:[/u]有全身无力报道但尚未证实与本品有关,其他有疲劳,全身不适。
禁忌
对阿奇霉素、红霉素、其它大环内酯类抗生素,或任何
赋形剂过敏的患者,禁忌使用本品。
注意事项
过敏反应
与
红霉素和其他
大环内酯类一样,罕有严重的过敏反应报告如
血管性水肿和
过敏性休克反应(罕见致命性)、以及包括Stevens Johnson 综合征和
中毒性表皮坏死松解症(罕见致命性)在内的
皮肤反应。有些因阿奇霉素引起的反应可反复发作,需较长时间的观察和治疗。如果发生
变态反应,应停用本品并采用适当治疗。医生应了解,在停止
对症治疗后变态反应症状可能再次出现。
由于肝脏是阿奇霉素清除的主要途径,故阿奇霉素用于明显
肝病患者时应慎重。曾有
肝功能异常、
肝炎、
胆汁淤积性黄疸、
肝坏死和
肝衰竭的报道,其中某些病例可能导致死亡。如果出现肝炎的体征和症状,应立即停用阿奇霉素。
曾有报道接受麦角衍生物治疗的患者同时服用某些
大环内酯类抗生素时会发生
麦角中毒。虽然尚无资料表明麦角与阿奇霉素有相互作用,但是由于理论上存在麦角中毒的可能性,所以阿奇霉素与麦角衍生物不宜同时
给药。同其它抗生素制剂一样,应注意观察包括真菌在内的非
敏感菌所致的
二重感染症状。
几乎所有
抗菌药物的应用都有难辨梭菌相关性腹泻(CDAD)的报告,其中包括阿奇霉素,其严重程度可表现为轻度腹泻至致命性
肠炎。抗菌药物治疗可引起结肠
正常菌群的改变,导致难辨梭菌的
过度生长。
难辨梭菌产生的毒素A 和毒素B 与CDAD 的发病有关。高产毒的难辨梭菌导致发病率和
死亡率升高,这些感染可能对抗菌药物治疗无效,有可能需要结肠切除。对于所有使用抗生素后出现腹泻的患者,必须考虑到CDAD 的可能。由于曾经有给予抗菌药物治疗超过2 个月后发生CDAD 的报道,因此需仔细询问病史。
在严重
肾功能不全的患者(肾小球滤过率<10ml/min)中,阿奇霉素的全身
暴露量增加了33%。(参见【
药代动力学】)
QT 间期延长
有报道,应用其他大环内酯类抗生素包括阿奇霉素可引起心室复极化和QT 间期延长,从而有发生
心律失常和
尖端扭转型室性心动过速的危险(参见【
不良反应】)。因此治疗以下患者时需谨慎:
·先天或已知有QT 间期延长的患者
·正在接受其它已知可延长QT 间期的
活性物质,比如IA 型和III 型抗心律失常药物;
抗精神病药物;
抗抑郁药物;和
氟喹诺酮类药物治疗的患者
·有临床表现的
心动过缓、心律失常或
心功能不全的患者
·
老年患者:老年患者可能对药物相关的QT 间期影响更为敏感
无证据提示阿奇霉素对患者驾驶和操作机器的能力产生影响。
孕妇及哺乳期妇女用药
采用最高可使母体中度中毒的计量浓度进行了
动物生殖毒研究。在这些研究中,没有证据表明阿奇霉素会对胎儿造成伤害。然而,尚无在孕妇中进行的
样本量足够且良好对照的临床试验。由于动物生殖试验并不只是能预测人体的反应,故只有在明确需要使用阿奇霉素的情况下才能在
妊娠期给药。
尚无本品在
母乳中分泌的资料。由于很多药物都可以在母乳中分泌,故只有医生在衡权药物对婴儿潜在的获益和风险后,才可在
哺乳期妇女中使用本品。
儿童用药
无论何种感染,建议阿奇霉素在儿童中的
总剂量最高不超过1500mg。
阿奇霉素片剂仅适用于体重大于45公斤的儿童,用法与用量同成人。
儿童药代动力学资料提示儿童20mg/kg与成人1200mg剂量相当,但其Cmax值更高。
老年用药
给药方法及剂量同成人。
药物相互作用
[u]
抗酸剂:[/u]在探讨抗酸剂与阿奇霉素同时给药的
药动学研究中,虽然阿奇霉素的
峰浓度大约降低了25%,但未见对总
生物利用度的影响。对服用阿奇霉素又服用抗酸剂的患者,不应同
一时间服用这些药物。
[u]
西替利嗪:[/u]健康志愿者同时口服阿奇霉素和西替利嗪(20mg)5天,
稳态浓度下两者在药代动力学上无相互作用,亦
未观察到QT间期的显著变化。
[u]
去羟肌苷(二去氧次黄嘌呤核苷):[/u]与服用
安慰剂相比较,6例
HIV阳性患者每日同时服用1200mg的阿奇霉素和400mg的去羟
肌苷并未影响去羟肌苷的稳态药代动力学。
[u]
地高辛:[/u]曾有报告,某些大环内酯类抗生素影响一些患者的地高辛肠内代谢。因此对同时服用阿奇霉素和地高辛的患者,应注意其地高辛
血药浓度有升高的可能性。
[u]
齐多夫定:[/u]
单剂量1000mg和多剂量1200 mg或600 mg的阿奇霉素对齐多夫定或其
葡萄醛酸代谢物的血浆药代动力学或尿排泄几乎没有影响。然而口服阿奇霉素可以增加
外周血单核细胞中的磷酸化齐多夫定的浓度,后者是临床活性
代谢产物。这些发现的临床意义尚不清楚,但对患者来说可能是有益的。
阿奇霉素对肝内
细胞色素P450系统无显著影响。阿奇霉素与红霉素等其他大环内酯类抗生素不同,不影响其他药物的药代动力学,不会因诱导肝内
细胞色素P450或通过形成细胞色素代谢复合物而失去活性。
[u]麦角:[/u]由于理论上存在有麦角中毒的可能性,故不主张阿奇霉素与麦角类衍生物同时使用。
已进行了阿奇霉素与下列主要通过肝内细胞色素P450系统代谢的药物之间的
药代动力学研究。
[u]
阿托伐他汀:[/u] 每日同时服用阿托伐他汀10mg与阿奇霉素500mg,对阿托伐他汀的血药浓度没有影响(3羟基-3甲基-戊二酰
辅酶A还原酶抑制分析)。
[u]
卡马西平:[/u]对健康志愿者的药代动力学研究表明,同时应用卡马西平和阿奇霉素,对卡马西平及其活性
代谢物的血药浓度无显著影响。
[u]
西咪替丁:[/u]在单剂量西咪替丁的药代动力学研究中,在服用阿奇霉素前二小时用药,未见阿奇霉素的药代动力学有所改变。
[u]
香豆素类口服
抗凝剂:[/u]在健康志愿者进行的药代动力学研究中,阿奇霉素并不影响口服单剂量15mg的
华法林的抗凝作用。在阿奇霉素上市后,有报道同时应用阿奇霉素和香豆素类口服抗凝剂可使抗凝作用增强。虽然
因果关系尚未确定,但是对同时使用香豆素类口服抗凝剂的患者,应注意经常监测
凝血酶原时间。
[u]
环孢素:[/u]在健康志愿者中进行药代动力学研究,每日口服阿奇霉素500mg,连续3天后再口服环孢素单剂量10mg/kg,环孢素的峰浓度和5小时药时
曲线下面积显著增加。故二者同时使用时必须慎重。如必须同时使用,应监测环孢素的血药浓度,以便相应调整剂量。
[u]依非韦伦:[/u]同时应用阿奇霉素(单剂600mg)和依非韦伦(每天400mg,共7天),未发现具有显著临床意义的药代动力学改变。
[u]
氟康唑:[/u]同时应用单剂氟康唑800mg与单剂阿奇霉素1200mg,未见氟康唑的药代动力学有明显改变,阿奇霉素的总暴露量和半减期也无改变,血
药峰浓度则降低了18%,但无显著临床意义。
[u]
茚地那韦:[/u]同时应用单剂量的阿奇霉素1200mg,对于茚地那韦(每天3次,每次800mg,连续5天)的药代动力学无显著影响。
[u]
甲泼尼龙:[/u]在健康志愿者中进行的
药物相互作用研究中,阿奇霉素对甲泼尼龙的药代动力学参数无明显影响。
[u]
咪达唑仑:[/u]健康志愿者同时使用阿奇霉素(500mg/天,共3天)和咪达唑仑(单剂15mg),后者的药代动力学和
药效学无显著改变。
[u]
奈非那韦:[/u]奈非那韦(750mg每天3次给药)直稳态浓度为止时,同时应用阿奇霉素1200mg 会导致阿奇霉素浓度升高。未发生具有显著临床意义的不良反应且不需调整剂量。
[u]
利福布丁:[/u]本品与利福布丁合用对两者的血清浓度均无影响。
阿奇霉素与利福布丁合用时,会发生
中性粒细胞减少症。虽然中性粒细胞减少症和使用利福布丁有关,但是否与阿奇霉素合用有关尚无定论。
[u]
西地那非:[/u]在健康男性志愿者中进行的研究中,尚无证据表明阿奇霉素(每天500mg,共3天)对西地那非或其主要循环代谢产物的血药峰浓度、药时曲线下面积有影响。
[u]
特非那定:[/u]药代动力学研究表明,阿奇霉素与特非那定之间无药物相互作用。虽两者相互作用的病例罕有报道,而且这种作用的可能性亦不能完全排除,可仍无特定证据表明这种相互作用发生过。
[u]
茶碱:[/u]在健康志愿者中阿奇霉素与茶碱无相互作用,但仍应注意检测血浆茶碱水平。
[u]
三唑仑:[/u]与服用安慰剂相比较,14名健康志愿者同时服用阿奇霉素(第1天500mg,第2天250mg)与三唑仑(第2天给予0.125mg),对三唑仑的药代动力学无显著影响。
[u]
甲氧苄啶/
磺胺甲恶唑:[/u]每日服用甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 160mg/800mg,连续7天,并在第7天同时服用阿奇霉素单剂1200mg,测得甲氧苄啶或磺胺甲恶唑的血药峰浓度、总暴露量和尿
清除率均无显著改变。阿奇霉素的血药浓度亦与其他研究中相仿。
药物过量
药物过量的不良反应与推荐剂量的相同。一旦发现超量使用,可根据病情给予对症和支持治疗。
药理毒理
阿奇霉素是
大环内酯类抗生素亚类之一,即氮杂内酯类抗生素的第一个药物。
阿奇霉素的作用机制是通过和50s
核糖体的
亚单位结合及阻碍细菌转肽过程,从而抑制细菌蛋白质的合成。
[u]革兰阳性
需氧菌:[/u]金黄色
葡萄球菌、
化脓性链球菌(A组b-
溶血性链球菌)、
肺炎链球菌、a溶血性
链球菌(
草绿色链球菌组)、其它链球菌及
白喉棒状杆菌。阿奇霉素对于耐
红霉素的
革兰阳性菌包括
粪链球菌(
肠球菌)以及大多数耐
甲氧西林的葡萄球菌菌株呈
交叉耐药性。
[u]
性传播疾病微生物:[/u]
沙眼衣原体、
梅毒密
螺旋体、
淋球菌、杜克嗜血杆菌。
[u]其它微生物:[/u]包柔螺旋体(Lyme病原体)、
肺炎衣原体、
肺炎支原体、
人型支原体、
解脲支原体、
弯曲菌属、
单核细胞增多性李斯德杆菌。
耐药机理
在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中有两种主要的
耐药性决定簇:mef和erm。mef编码的排出泵仅导致细菌对14和15元环的大环内酯类抗生素耐药。在其它多种菌属中也曾检测到mef。erm基因编码23S-
rRNA甲基转移酶,将甲基基团加至
23S rRNA(大肠杆菌 rRNA 编号系统)的
腺嘌呤2058上。甲基化后的
核苷酸在V区域,除与大环内酯类抗生素、还可与
林可酰胺类抗生素和链阳
霉素B相互作用,形成MLSB耐药表型。erm(B) erm(A)
基因型均曾在肺炎链球菌和化脓性链球菌临床分离株中检测到。
流感嗜血杆菌中的AcrAB-TolC泵,导致固有的对大环内酯类抗生素的
MIC值升高。
23S rRNA变异,特别是V区域中2057-2059 2611位的核苷酸的变异,或
核糖体蛋白L4或L22的变异,在临床分离株中是很少见的。
推荐的阿奇霉素的MIC值(单位:
μg/ml)的敏感折点为(
NCCLS的推荐标准):
链球菌包括肺炎链球菌和化脓性链球菌:S≤0.5, R≥2
*鉴于目前缺少
耐药菌株的资料,故不能定义敏感以外的其它类型。如果菌株的MIC值不在敏感的范围内,应当送至参比实验室进行进一步的检测。
细菌的敏感性
特定菌株的
获得性耐药的
流行趋势可能是有
地域性和时间差异的,当地耐药的信息是十分重要的,特别是对于严重感染的治疗。如果当地的耐药情况会使至少在一些感染中使用该药治疗产生顾虑,应当适时咨询专家的建议。
体外的敏感性数据并不总是和临床结果相一致。
通常敏感的菌株
[u]革兰阳性需氧菌:[/u]
金黄色葡萄球菌、
无乳链球菌、链球菌(C、F和G组)和草绿色链球菌组。
[u]革兰阴性需氧菌:[/u]
百日咳杆菌、
杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌*$、副流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、卡他莫拉菌*和
淋病奈瑟球菌。
[u]其它[/u]
肺炎衣原体*、沙眼衣原体、肺炎支原体*和
解脲脲原体。
已报道有获得性耐药的菌株:
革兰阳性需氧菌:
肺炎链球菌*
化脓性链球菌*
注意:阿奇霉素对于红霉素耐药的革兰阳性菌株有
交叉耐药。
*对于该菌株的疗效已经在临床实验中证实
$天然具有中介敏感性的菌株
毒理研究
[u]
遗传毒性[/u]:人
淋巴细胞试验、
小鼠骨髓
微核试验和小鼠体外
淋巴瘤细胞试验的结果均证实本品无
致突变作用。
[u]
生殖毒性[/u]:
大鼠和小鼠的生殖
毒性试验均表明,当用药量达产生中等程度的
母体毒性的剂量水平(即200mg/ kg /日,按
体表面积计算,约为人用药剂量500mg/kg/日的2-4倍)时,
未发现致畸胎作用。
[u]
致癌性[/u]:尚无有关本品动物长期使用的致癌性
研究资料。
在动物中进行的大剂量药物
耐受试验发现,当阿奇霉素的给药浓度为临床所用剂量的40倍时,可引起
可逆性磷脂沉积症,但通常不会产生观察得到的毒理反应。目前尚无证据表明人类应用正常剂量的阿奇霉素时会发生类似事件。
阿奇霉素多剂给药后,小鼠、大鼠和狗的多种组织(如眼睛、脊髓
背根神经节、肝、胆囊、肾脏、脾脏和/或胰腺)显微镜检可发现
磷脂质病灶(细胞内磷脂积聚)。磷脂质病灶亦可见于幼鼠和
幼犬的相似组织。该作用在停止阿奇霉素治疗后是可以逆转的。该发现对于动物和人体的意义尚不清楚。
药代动力学
吸收
口服本品后,阿奇霉素广泛分布于全身,生物利用度约37%,2-3小时血浆药浓度达峰。
分布
动物试验表明,
吞噬细胞中存在高浓度阿奇霉素。
试验模型发现,活化吞噬细胞比非活化吞噬细胞释放出更高浓度的阿奇霉素。该
动物模型结果说明高浓度的阿奇霉素可被释放到感染部位。
人体药代动力学研究表明,阿奇霉素组织浓度远高于血浆浓度(高出最大血浆浓度的50倍),单次给药500mg,肺、
扁桃体及
前列腺等
靶组织内浓度高于大多数常见病原体的MIC90。
每日口服阿奇霉素600mg,第1天和第22天的血药峰浓度分别为0.33μg/ml和0.55μg/ml。播散性鸟型
胞内分支杆菌复合体主要感染
白细胞,阿奇霉素在白细胞中的平均峰浓度为252μg/ml(±49%),稳态下其浓度24小时均可保持在146μg/ml(±33%)以上。
消除
血浆
消除半衰期与2-4天时的组织消除半衰期密切相关。
约12%的静脉给药剂量在3天内以原形从尿中排出,且大部分在最初24小时内排出。阿奇霉素口服后主要以原形经胆道排出。人胆汁中可见高浓度的阿奇霉素及10种代谢物。比较组织的HPLC及微生物
含量测定的结果,发现代谢产物不具有
抗菌活性。
特殊人群的药代动力学
老年
老年健康志愿者(65岁)服药5天后发现其AUC略高于青年健康志愿者(40岁),但尚不明确这种差异的显著临床意义,因此不推荐调整剂量。
轻、中度肾功能不全(肾小球滤过率为10-80ml/min)患者口服阿奇霉素单剂1g后,其药代动力学无明显变化。严重肾功能不全(肾小球滤过率<10ml/min)患者的药代动力学参数与肾功能正常者相比有统计学上的
显著差异,其药时曲线下面积(0 到120小时)分别为8.8μg·h/ml和11.7μg·h/ml,峰浓度分别为1.0μg/ml和1.6μg/ml,
肾清除率分别为 2.3ml/min/kg和0.2ml/min/kg。
肝功能受损
轻度(A级)和中度(
B级)
肝功能不全患者,其血浆药代动力学与肝功能正常者无明显区别,但这些患者尿中阿奇霉素
回收率明显增加,这可能与代偿有关。
贮藏
密封,在干燥处保存。
包装
有效期
0.25g:60个月
执行标准
中国药典2010 年版二部。