乾隆十二年（1747年），17岁殿试为进士，选
庶吉士，
散馆授编修，
侍读学士。乾隆二十四年（1759年），主河南
乡试，会试同考官。秋，授福建粮道。乾隆二十八年（1763年），擢按察使，兼署
布政使。乾隆三十二年（1767年），补湖北按察使。乾隆三十四年（1769年），任山西布政使。乾隆三十六年（1771年），权
巡抚事。乾隆三十九年（1774年），为按察使，授
侍讲学士。乾隆四十一年（1776年），命在上书房行走，教
嘉庆帝读书。乾隆四十五年（1780年），督福建
学政。乾隆四十九年（1784年），
内阁学士。乾隆五十一年（1786年），礼部侍郎。
乾隆五十九年（1794年），朱珪六十四岁，任
两广总督。英国每年将一千箱鸦片运抵中国，还妄想武装入侵中国近海。朱珪督军坚守，抓获了许多企图登陆窜犯的英军。仁宗对他功绩十分赞赏，准备升朱珪为大学士之际，由于当时现有战船强度差，不能出海抗击，朱珪已将自己平时节俭下来的银子5000两捐出用于建造战船，一时还未完工，
和珅向已成为太上皇的乾隆帝反映：夷寇在浙、广沿海活动非常频繁，抢劫财产，朱珪对此不闻不问，没有出海督帅缉捕。乾隆帝信以为真，把朱珪调为
安徽巡抚。但朱珪一点也没有怨言，离任前又捐出一万五千两银子，交广东官库，为制造兵船打击夷寇之用。事后嘉庆帝知道，问朱珪为什么捐这么多银子给官府？朱珪回答：“御外事大，惜乎金钱。”嘉庆帝听后很受感动。
嘉庆即位时，朱珪时任广东
巡抚，向朝廷上表庆贺，和珅就到乾隆面前告朱珪的状，不过这次乾隆未予理睬。据朝鲜《李朝实录》记载，嘉庆四年(1799年)，前来中国朝贡的朝鲜使臣徐有闻回国报告时说：“和珅专权数十年，内外诸臣，无不趋走。唯王杰、刘墉、董诰、朱珪、纪昀，铁保、玉保等人终不依附。”
嘉庆元年（1796年），乾隆也准备召朱珪回京，升任大学士。和珅感到朱珪回京，这对自己威胁极大，千方百计进行阻挠。嘉庆帝写诗向老师朱珪表示祝贺，和珅便迫不及待地拿着尚未写完的诗稿又到乾隆面前告嘉庆的状，诬称嘉庆帝笼络人心。这一次乾隆生气了，问身旁军机大臣
董诰：“这该怎么办？”董诰跪下劝谏乾隆说：“圣主无过言。”乾隆这才作罢，仍以其他借口不召朱珪进京。
嘉庆四年（1799年）初，朱珪终于奉召入京，直
南书房，管户部
三库，加
太子少保。嘉庆帝常召他咨询国家大事。同年冬，调户部尚书，又为上书房总师傅。嘉庆五年（1800）秋兼署
吏部尚书，嘉庆七年（1802）秋为
协办大学士，嘉庆八年（1803）夏兼翰林院掌院士充
日讲起居注官，嘉庆九年（1804）进
太子太傅。嘉庆十年（1805）春，官至
体仁阁大学士，管理工部事务，先后充实录馆、国史馆、会典馆正总裁和己未科、乙丑科会试总裁官。
嘉庆十一年（1806年），朱珪
召对乾清宫，突感眩晕，被搀扶归家。十二月五日，朱珪病逝。嘉庆帝得知讣讯后，于次日亲临其家祭奠，为之恸哭，赐
陀罗经被。后令庆郡王
永璘带领侍卫十员前往奠醊，再赐内帑银二千五百两为朱珪治丧，晋赠
太傅，特赐谥“
文正”，并允许其入祀
贤良祠。后来，嘉庆帝还亲往西山赐奠。
在安徽任
巡抚时，北部遭受百年一遇的水灾，民房冲倒，粮食无收，有的家破人亡，妻离子散，一派惨景。朱珪就深入灾区，体察灾民，了解实情，后飞书朝廷，开仓赈灾，稳定民心。为民同筑决堤，修建民房，发放谷种，搞好备耕，为百姓生产生活作好安排。后调任户部尚书时，对于长芦盐政进行全面整顿。广东藩司升滨海沙地之疏，仓场衙门予纳钱粮四五十倍。朱珪为官以庶民百姓利益为重，对于那些有损民众，坚决反对，一一驳揭。嘉庆帝对他高度评价，称他为“有内有守，无伪无私，心款款以效忠，政优优而著绩”。又称“以古为镜，其直如绳”。
赵尔巽等《
清史稿》：君子小人消长之机，国运系焉。王杰、董诰、朱珪皆高宗拔擢信任之臣，和珅一再间沮，卒不屈挠。一旦共、驩伏法，众正盈朝，摅其忠诚，启沃新主，殄寇息民，苞桑永固。天留数人，弼成仁宗初政之盛，可谓大臣矣。
佚名《清代学人列传》：“公端凝纯粹，胸中无城府。于经术无所不通，取士务以经策较四书文，锐意求朴学才士，门生遍天下。通人寒士，必扬其名于朝。典试事，不受外僚赠遗。承宣数省，平馀银巨万悉不取。官于外，厓岸廉峻，中朝大官，绝无所援。管部事，持大端，不亲细务。清操亮节，海内仰之。”
萧一山：以刘石庵墉（
刘墉）、王惺园杰（王杰）之纯谨，洪亮吉则讥为当场鲍老指刘，刚愎自用指王，余可知矣。嘉庆初年，刘以名相之子，继正揆席，王以先朝殊眷，恩宠有加，足与二人鼎立者，朱珪而已。
朱珪为官，“门庭卑隘，清寒之况，不减儒素。”到去世后，卧室也只有旧棉布褥子，嘉庆帝赶去祭奠，可他的家门太狭小破旧，御轿竟然抬不进去，寒酸的境况与穷秀才相差无几。另外，朱珪四十多岁即丧妻，他没有续娶妻妾，一人独居而终老，“年四十馀，即独居，迄无妾媵 ”。
朱珪早随父亲搬迁北京
顺天府，并在京为官，但他不忘故地原籍族亲，牢记祖宗。
乾隆五十四年（1789年），曾置“
圭田”（古代卿大夫祭田）百亩于萧山，作为族中祭祖，修理祠堂和培养族人办学之用。
朱珪的文集被题以《知足斋集》，共32卷。诗集则有《知足斋诗集》21卷，嘉庆八年（1803年）由
阮元辑成。