同治三年(1864),跟随
总兵程学启攻打
嘉兴,战于合欢桥。吴毓兰率军枪船冒险渡河,先破太平军的关卡,绕出敌营后,攻克之。进抵城下,太平军以巨炮据守河口,程学启受伤,吴毓兰率先锋攻击越加厉害,掘河口架桥,渡过大军,昼夜围攻,轰陷城垣百余丈,太平军仍然负隅顽抗,吴毓兰击退
黄文金的援军,攻克嘉兴。吴毓兰沿着云梯,首先登城,擢
直隶州知州,赐
花翎。调守
溧阳,降军驻扎于城中,形势
岌岌可危,突然有
金坛的太平军至,吴毓兰与吴毓芬商议,乘敌人刚到未稳而击破他们,于是设伏诱敌。太平军败走乌鸦岭,吴毓兰与吴毓芬两路夹击,擒斩无数。穷追至建平境内,阵斩敌将
林得英、黄有才,生擒黄金龙。溧阳平定后,调守
长兴。大军已破
湖州,吴毓兰侦查到敌将窜逃
泗安镇,与吴毓芬夜率健卒八百冒雨疾走,潜渡观音桥,太平军未料到清军已至,于是放弃粮械而走。追至
泗安,降者数千,叙功擢
知府。
同治六年(1867),捻军首领、遵王
赖文光率残部突围至扬州瓦窑铺,为吴毓兰所俘获,以道员记名
简放。