药源性肝病是指由药物引起的肝病。
病因
1、抗肿瘤药:
4、解热镇痛消炎药物:
乙酰水杨酸、
扑热息痛、
对乙酰氨基酚、双氯灭痛、
保泰松、别嘌呤醇、辛可芬、
丙磺舒、
散利痛等,曾有患者由于对镇痛药哌替啶过敏而导致
药物性肝炎。
6、抗风湿及痛风药:
甲氨蝶呤、来米氟特、
柳氮磺胺吡啶、
别嘌醇、苯溴马隆、
苯碘达隆、苯酰香豆酮等。
8、维生素及酶类药物:
维生素A、
烟酸、
天门冬酰胺酶等。
9、消化系统及肝病用药:
西咪替丁、
雷尼替丁、
奥美拉唑、干扰素、
联苯双酯、双环醇等。
11、中草药及中成药:
①单味中药:雷公藤、
黄独、
何首乌、
斑蝥、娱
蛤粉、苍耳子、
白果、大黄、泽泻、黄药子、
相思子、
野百合、
天花粉、千里光、
川楝子、
贯众、
艾叶、
芫花、
常山、
藤黄、白鲜皮等。
预防
一级预防
1、增强机体抵抗力,戒除不良嗜好,减少疾病,减少用药物的机会,缩短药物治疗时间。
2、用药前了解各种药物的不良反应,尽量避免选用肝毒性较大的药物,尽量避免同时使用多种药物治疗。
3、了解既往用药情况、
药物过敏史和家族
药物不良反应史,避免使用可能导致肝损害的药物。
4、药物治疗期间不要饮酒、吃葡萄柚等影响P-450
酶活性的饮食。
服药治疗期间应定期监测
肝功能,以早期发现
肝功能异常,早期诊断
药源性肝损害,使药损害得到早期治疗。
慢性药源性肝损害、药源性
自身免疫性肝病和药物引起的肿瘤应给予适当的治疗和监测,防止
肝硬化和
肝癌的发生。
在肝病的治疗中,大部分患者选择药物治疗,而大量
临床试验证明:单一
抗病毒药物多为抑制肝炎病毒的复制,而不能清除
肝细胞核内的病毒,而且单一药物或单一就医手段疗效非常有限,很容易发生病毒变异耐药,增加就医困难,这也就容易形成药物性肝病。
选择
抗病毒治疗的方法中西结合疗法让你远离药物性肝病
中西医结合疗法综合强调抗病毒、
免疫调节、
保肝护肝和抗纤维化地综合性,通过特殊途径和手段,将药效和疗效作用于不同地病毒复制靶位,并进行适当免疫调节,可清除病毒,打破
免疫耐受,又可有效破坏病毒复制模板活性和复制能力,取得非常好的效果。
并发症
少数患者及某些药物诱导的自身免疫性肝损害患者发展为
慢性肝炎,导致肝硬化。
诊断标准
1978年日本标准
1、用药后1~4周(无绝对限定)发生肝功损害;
2、初发症状有发热、皮疹、瘙痒和
黄疸等(>2项);
3、
外周血嗜酸性粒细胞增加(>6%)或
白细胞增加(尽早检测);
5、偶然再用药再次发生肝损。
如患者有①+④或①+⑤项可确诊,如有①+②或①+③项则拟诊。
1990年Danan方案
一、药物性肝损害诊断标准:
1、“
肝损伤”是在缺乏组织学检查依据的情况下,ALT或结合
胆红素升高达正常上限2倍以上(ALT≥2 ULN),或AST、ALP和
总胆红素(TBIL)联合升高,且其中之一升高达正常上限2倍以上;
2、若单纯AST、ALP或TBIL≥2 ULN或ALT、AST、ALP和TBIL升高介于1~2 ULN,则称为“肝脏化验检查异常”,不宜称为“肝损伤”;
3、将ALT及ALP均以正常上限的倍数表示,若其比值(ALT/ALP)≥5或ALT≥2ULN,则诊为“肝细胞性
肝损伤”;若ALP≥2 ULN或ALT/ALP≤2,则诊为“胆汁淤积性肝损伤”;若ALT≥2ULN,ALP升高,且ALT/ALP >2~<5,则诊为“混合性肝损伤”。
二、药物与肝损伤的因果关系分为以下三类:
1、药物相关性肝损害(具有下述①~③三项中的两项再加上第④项):
①用药后5~90天出现症状或发现化验检查异常支持药物性肝损害;用药后<5天或>90天出现症状或发现化验检查异常,或停药后15天内出现
肝细胞损害或30天内出现
淤胆为可疑的药物性肝损害;
②停药后8天内
转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上强烈支持药物性肝损害;肝细胞型停药后30天内转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上,淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降50%以上支持药物性肝损害;
③排除其它致病因素;
④再次用药,转氨酶升高达正常上限两倍以上。
2、非药物相关性肝损害(具有下述三项中的①或②再加上第③项):
①用药前即出现症状及化验检查异常,或在除外
药物代谢慢等因素的情况下,停药15天后出现症状或发现化验检查异常不支持药物性肝损害;
②
肝细胞型停药后30天内
转氨酶超过正常上限的部分下降不足50%,
淤胆型停药后180天内转氨酶超过正常上限的部分下降不足50%不支持药物性肝损害;
③存在其它致病因素。
3、不确定性药物性肝损害:
①在存在其它致病因素的情况下,用药与出现症状或发现化验检查异常的时间支持药物性肝损害;
②无其它致病因素,但用药与出现症状或发现化验检查异常的时间不支持药物性肝损害。
我国以往常用的诊断标准
日本标准基础上修改的药物性肝损害诊断标准:
①用药后1~4周内出现肝损害(
睾酮类、
肾上腺皮质激素等除外);
②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象;
⑤药物
淋巴细胞转化试验或
巨噬细胞移动抑制试验阳性;
⑦有
药源性肝损害史,再次应用相同的药物可诱发(有危害,不可用)。凡具备上述第①条再加上②~⑦条中任何两条即可考虑药源性肝损害。
1、诊断标准:
①有与
药物性肝病发病规律相一致的潜伏期:初次用药后出现
肝损伤的潜伏期一般在5~90 d内,有
特异质反应者潜伏期可少于5 d,慢代谢药物(如
胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可超过90 d;停药后出现
肝细胞损伤的潜伏期少于或等于15 d,出现
胆汁淤积性肝损伤的潜伏期少于或等于30 d。
②有停药后肝脏异常指标迅速恢复的临床过程:
肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降超过50%(高度提示),或30 d内下降等于或超过50%(提示);胆汁淤积型的
血清碱性磷酸酶或
总胆红素峰值水平在180 d内下降等于或超过50%。
③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
④再次用药反应阳性:有再次用药后
肝损伤复发史,肝
酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
符合以上诊断标准的①、②与③,或前3项中有2项符合,加上第④项,均可确诊为
药物性肝病。
2、排除标准:
①不符合药物性肝病的常见潜伏期,即服药前已出现肝损伤,或停药后发生肝损伤的间期超过15d,发生
胆汁淤积型或混合性肝损伤超过30d(即相关指标异常超过30d(除慢代谢药物外)。
②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复,在
肝细胞损伤型中,血清ALT峰值水平在30d内下降少于50%;在胆汁淤积型中,
血清碱性磷酸酶或
总胆红素峰值水平在180d内下降少于50%。
如果具备第③项,且具备第①、②项中的任何1项,则认为药物与肝损伤无相关性,可临床排除
药物性肝病。
①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系,但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态;
②用药与发生肝损伤的时序关系评价(即首剂用药至发生肝损伤的时间一般在5~90 d内;停药后肝脏异常升高指标一般迅速恢复;再次服用该药后又出现肝脏指标明显异常)没有达到相关性评价的提示水平,但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
治疗目标
一、药源性肝损害的治疗原则:
1、停用可疑药物:轻度肝损害多数能在停药后短期内康复。
2、加速
药物排泄:对误食、误服大量致肝损害的药物者6小时内可通过洗胃、导泻、加用活性炭吸附剂等清除胃肠残留的药物。也可采用利尿、
血液透析、血液
超滤等方法促进药物的排泄和清除。
3、解毒治疗:某些特殊
药物中毒的患者可用相应的解毒药物治疗。
7、支持治疗:休息,给予对症支持治疗,以维持
内环境的稳定, 维护重要器官的功能, 促进
肝细胞的再生,必要时可应用白蛋白或输
新鲜冰冻血浆,严重
肝衰竭者可给予
人工肝支持治疗。
8、肝移植:重症患者导致
肝功能衰竭、重度胆汁淤积和慢性
肝损伤进展到
肝硬化时,可考虑肝移植。
症状表现
药物性肝损伤的临床特点和病变程度可有较大区别,通常分为急性和慢性两种。急性药物性肝损伤包括
急性肝炎型、肝内胆汁淤积型、急性
脂肪肝型和混合型等。以急性肝炎型最多见,
临床诊断有一定的难度。一方面它所引发的临床表现与
病毒性肝炎表现没有太大区别,也可出现乏力、
食欲不振、肝区不适等;
肝功能异常与病毒性肝炎患者相比也无特殊之处。另一方面,因我国人群中
乙肝表面抗原〔HBsAg)携带率很高,这些携带者一旦发生药物性肝损伤常常被诊断为
乙型肝炎。因此,对
肝损伤患者,如忽略了伤肝药物史的询问,则非常容易漏诊或误诊。
药物性肝损伤诊断标准可参考以下几点:①使用某种伤肝药物后的1—4周(少数患者的潜伏期可以更长)出现肝损伤的表现。②除有肝炎的一般表现外,首发症状可有发热、皮疹、
皮肤瘙痒等。③周围
血象嗜酸粒细胞大于6%。④有肝内胆汁淤积的表现和/或
肝实质细胞损害的病理改变。⑤各种病毒标志物检测阴性。⑥再次用药后仍可发生肝损害者。
慢性
药物性肝损伤类似于慢性肝炎。除肝脏损害外还可出现肝外表现,个别患者可发展为
肝硬化,常因为损肝药物未能及时终止或诱发机体
免疫功能紊乱而导致
炎症持续发展所致。因此,药物性肝损伤应引起医生和患者的极大重视。